精細化LEEP術治療宮頸上皮內瘤變臨床結果分析

張忠明，崔緒琴，高積勇，鄒余糧，李 娜，朱廣俠，張冠軍，劉潤潤，王春寶

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科；2.病理科，陜西西安 710061)

精細化LEEP術治療宮頸上皮內瘤變臨床結果分析

張忠明1，崔緒琴1，高積勇1，鄒余糧1，李 娜1，朱廣俠1，張冠軍2，劉潤潤1，王春寶2

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科；2.病理科，陜西西安 710061)

目的 分析和評價經精細化環形電極宮頸錐切術(LEEP)治療宮頸上皮內瘤變(CIN)病例的相關臨床資料和療效。方法 分析2009年4月至2014年3月在西安交通大學第一附屬醫院經改良的精細化LEEP術治療的1 147例患者的與發病相關的孕產狀況、手術前后病理診斷、療效、并發癥、殘留、復發等情況。結果 CIN1、CIN2、CIN3、早期浸潤癌等總體平均發病年齡40.61歲，初次性交至臨床診斷間期為17.86年，平均孕次2.78，平均產次1.51，以上各項在CIN組間差異無統計學意義(均P>0.05)。LEEP術前、后病理結果相對診斷符合率為80.82%，絕對診斷符合率為59.29%，術后病理級別較術前加重27.99%、減輕18.22%，手術切緣陽性率15.97%。單次LEEP術治愈率96.16%，并發癥2.53%，病變殘留率2.53%，復發率0.52%。術后HPV轉陰率86.17%。術后孕、產功能未見影響。結論 LEEP術是治療CIN針對性極高的高效、簡潔、安全和經濟的方法。個體化的精確切除和嚴密電凝相結合的精細化處理能顯著提高治療效果。

宮頸上皮內瘤變；環形電極宮頸錐切術；精細化；效果

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，在臨床上具有從人乳頭瘤病毒(HPV)感染經過宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN1,2,3)最終發展至浸潤癌的較長和典型的完整病理過程，呈現出隨著病變性質加重，病程發展逐步加速，臨床侵害逐步加深的特點[1]。早期診斷與治療CIN是消除臨床宮頸癌發生的關鍵時期[1-2]。環形電極宮頸錐切術(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)是目前公認的處理CIN的標準方法。它利用宮頸作為暴露器官便利檢查和局部治療的特點，通過LEEP設備特有的高頻電極和適形錐切刀頭對以局部上皮內病變為特征的病變組織進行局部環形切除，從而達到去除病變和明確診斷的目的[3-4]。本文中的宮頸病變診斷和微創治療組完成了大量宮頸相關病變的LEEP治療和細致隨診，并探索出一套高度專業化模式。現就改良的精細化LEEP術治療CIN部分病例的相關臨床資料和療效等結果進行分析總結和評價。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009年4月至2014年3月在西安交通大學第一附屬醫院婦科門診經婦科視診、液基薄層細胞學檢查(TCT)、HPV分型檢測、陰道鏡及宮頸多點活檢病理組織學檢查確診為CIN等患者1 147例。病理診斷以本院高年資病理專家診斷為準，以病變級別較重結果作為最后診斷。術前病理診斷CIN1、CIN2、CIN3和早期浸潤癌分別為242、497、377和31例。

1.2 改良的精細化環形電極宮頸錐切術

①常規門診手術前檢查；術前談話(簽署知情同意書)；②手術部位消毒。設定美國WALLACH公司產QUANT￣UM2000型LEEP刀設備，頻率3.8MHz，電切功率50W，電凝功率25～30W。清潔手術部位局部，必要時行即時陰道鏡檢查；③Lugol’s復方碘溶液涂搽標識確定病變范圍，再次清潔消毒手術部位局部；④根據宮頸條件和病變范圍選用合適的B型LEEP刀頭環行錐切宮頸病變及周圍組織(切高1.3～2.0cm，底寬2～3cm，深度5～8mm)，半圓形刀頭補充切除宮頸病變及周圍組織。切除高度掌握至宮頸管下1/3～2/3，包含全部移行區，切除外界達到碘不著色邊緣外3～5mm范圍；⑤電凝刀頭深度電凝處理手術創面(掌握深度3～5mm，嚴密處理全部手術創面)并嚴格止血；⑥電凝刀頭電凝處理手術切除創面內、外切緣以外正常上皮(5～8mm)，特殊病例電凝處理宮頸旁可疑陰道上皮(掌握深度3mm以內)至外周正常碘著色區外3mm，電凝修復宮頸外觀，填放碘伏紗條(囑術后48小時前自行去除)。

1.3 術后精確病理分析

描述切除物大小，涉及宮頸4個象限的病理結果，說明病變中心位置，標本切緣有無病變等內容。

1.4 病情說明及病例分流

詳細說明病變程度和手術預期效果，對特殊病例著重詳細說明兩種主要進一步處理方式(嚴密隨診或繼行擴大性手術)各自的益處和風險，完成在醫生告知情況下的病例分流。

1.5 復診及隨訪

術后3個月首次復診：婦科檢查、HPV分型檢測、TCT、選擇性陰道鏡(及活檢)。以后執行半年為單位、1年為極限的漸稀式長期隨診。本組病例隨訪平均36個月(12～59個月)。

1.6 統計學方法

采用SPSS PASW v.18軟件進行數據分析，統計療效及手術前、后相關情況，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床相關背景資料分析

患者年齡21～74歲，平均年齡40.61±8.64歲；均有性生活史；結婚(初次性生活)年齡16～31歲，平均初次性生活年齡為22.75±2.48歲；平均診斷年齡為婚后17.86±8.71年；以上3項在CIN組間差異無顯著意義(P=0.104～0.593、0.143～0.948和P=0.102～0.456，均P>0.05)。妊娠次數0～12次，平均2.78±1.38次，無妊娠史者36例；分娩次數0～6次，平均1.51±0.84次，無分娩史者74例。早浸癌組診斷年齡、婚后年數和平均產次與CIN混合組比較，差異有顯著意義(均P<0.05)。見表1。

表1 年齡及婚育資料統計結果

注：最終診斷即該患者術前和術后病理診斷中病變程度較重的病理診斷；*早浸癌組和CIN混合組比較結果。

2.2 術前和環形電極宮頸錐切術后病理診斷結果分析

手術前、后病理結果顯示，術前絕對診斷符合(即手術前后病理診斷完全一致)率為59.29%(680/1 147)，見表2、表3。

表2 術后病理資料統計結果[n(%)]

注：本表頂項為按術前病理診斷的分組，末項為術前病理診斷各組例數；左列及表內數據為術后病理診斷結果。

術后病理級別較術前減輕18.22%，較術前加重27.99%。CIN1～3組間呈現隨病變級別加重，術后病理加重變化上升的規律。合并術后各級CIN為同一CIN診斷、術前早浸癌的術后各期浸潤癌為同一診斷，則得到表4中的基本相符病例數及基本相符率。術前相對診斷符合率(指病變性質定性無變化)為80.82%。見表3。

2.3 術后送檢標本見病變切緣陽性分析

手術標本病理報告異常(有病變)的1 033例中，送檢標本手術切緣可見病變組織者15.97%。呈現隨病變級別和性質加重，切緣陽性率上升的規律。見表4。

2.4 治愈率、人乳頭瘤病毒轉陰率及并發癥分析

在全部1 147例隨診病例中，1 103例復查未再發現宮頸病變(包括術后相繼擴大性手術未見宮頸任何病變殘留，即排除殘留、復發、Ib期以上宮頸癌病例共44例)。該結果顯示單次LEEP術宮頸病變治愈率為96.16%(1 103/1 147)。另外，術后近期(術后6個月內)HPV轉陰率為86.17%，見表5。

表3 術后病理結果分析[n(%)]

注：本表頂項為按術前病理診斷的分組；*該組與其它組比較P<0.05。

表4 術后標本見病變切緣陽性統計結果

注：術后總數指依術后病理診斷確定的例數。

表5 手術前、后HPV檢測統計結果

LEEP圍手術期和術后并發癥發生率為2.53%(29/1 147)，含多量出血(術后1～33天)12例，宮頸局部肉芽狀增生面10例，宮頸膜狀粘連、宮頸局部可疑子宮內膜異位各3例，術后發生下肢脈管炎1例。

2.5 術后病變殘留、復發及轉移的分析

經術后近期(1年以內)隨診活檢或行繼行性手術，發現病理證實的病變殘留29例(2.53%)，其中14例經再次LEEP術后治愈，15例繼行擴大性手術。經對比分析，病變殘留與標本切緣(+)相關(11/29，37.93%)。

術后1年以上活檢僅在CIN2、CIN3組發現病變復發6例(0.52%)，經對比分析，復發與原LEEP標本切緣(+)無關，但其中5例LEEP術后高危HPV持續陽性。其中3例再次LEEP術、1例子宮全切后治愈，2例宮頸鱗癌行根治術。早浸鱗癌、浸潤腺鱗癌各1例繼行擴大性手術時見盆腔轉移。另外，病理證實宮頸病變擴散或并發穹窿部陰道壁上皮內瘤變(VAIN 1、2)共6例。

2.6 術后妊娠與分娩分析

LEEP術后妊娠61例次(含正常妊娠60例，其中足月產18例；異位妊娠1例)，占保留子宮病例1 042例的5.85%；LEEP術后18例足月產病例的孕、產經過等與一般情況無異。

3 討論

3.1 盡早局部處理宮頸上皮內瘤變是消除臨床宮頸癌發生的最佳時機和關鍵環節

pathc = os.path.join(expdir,os.path.splitext（filename)［0］+".jpg"）

本研究結果顯示，CIN診斷年齡亦即臨床平均發病年齡為初次性交后17.85年，CIN各組之間差別無統計學意義。除平均結婚年齡稍早于一般人群外，其孕、產次及職業、地域分布無特殊聚集偏向。唯其HPV感染率89.54%(933/1 042)(見表5)明顯高于一般人群<15%的水平[1]。鑒于本結果已屬于一個較大樣本的總結，提示目前為業界普遍接受的CIN病變為間隔數年逐級發展的理解值得探討，即各級CIN和宮頸癌的發生是一個在高危HPV長期感染基礎上的少見和機會性事件，這與部分研究者的論點相似[5-6]。

具有嗜上皮特性的HPV感染是CIN發生的核心病因。CIN病變局部通常有特定高危型HPV的長期駐在和持續感染。持續感染導致局部單克隆或多克隆起源的不同級別CIN的發生。不同級別CIN通常保持相對穩定的局部病變的長時間存在，在特定條件下機會性或逐步轉化至宮頸浸潤癌，從而引起臨床侵害[5-6]，即CIN具有局部性、長期性、暫時的無侵害和潛在的侵害性發展的特點。宮頸作為臨床暴露器官，具有可反復觀察和取材檢查的便利。目前規范的宮頸病變三階梯式診斷模式已得到廣泛應用。規范的CIN的盡早診斷和局部處理就成為成功消除臨床宮頸癌發生的最佳時機和關鍵環節[1-4]。由于LEEP術具有局部精確治療和明確診斷的雙重作用，LEEP術就成為實現上述目標的最佳手段[2-3]。

高級別CIN(CIN 2、3)是公認的LEEP適應證，對于CIN1的LEEP治療尚存在部分爭議[7-8]。本研究中術前診斷的242例CIN1中術后病理證實已有21.90%具高級別CIN及更高宮頸病變(見表2)，提示鑒于目前的診查水平、隨診條件和LEEP術的微創性，應該明顯放寬CIN1的LEEP術指征，并避免盲目的隨診或局部單純物理治療。本研究結果的病理分析提示，隨術前病變級別加重，術后病理加重性變化明顯上升，在1 147例中，術前原位癌(本文并入CIN 3組)和早浸癌共71例，術后確證該類病變上升為229例(見表2、表3)，說明LEEP對宮頸病變治療的同時在明確診斷以利進一步臨床處理上具有至關重要作用。

3.2 精確切除和嚴密電凝相結合的精細化環形電極宮頸錐切術是治療宮頸上皮內瘤變的高效、簡潔的方法

國內外針對CIN的LEEP術存在較多的實際問題。首先，缺乏關于LEEP術的詳細統一操作標準，導致在手術適應證、切除方式、切除范圍等各家掌握不一，其手術效果報道差異很大[9]；其次，目前的LEEP術主要強調手術的切除，沒有很好地關注電凝處理對保證療效和防止殘留、復發的關鍵作用[9-10]。此外，手術的個體化、精細化程度不高，手術醫生的專業化培訓不足，導致了手術的隨機使用、病情的失原則解釋、不規范處理、誤用及濫用、不合理分流等混亂情況。

部分CIN的發生具有一處單點起源、逐步擴展、逐級發展的特點，也就是在圓形宮頸的上皮表面具有一定的偏在分布[5]。粗放的LEEP術由于對病變部位的認定和處理不到位，導致病變殘留率高，病變殘留即意味著手術失敗[9]。精細化LEEP術首先強調手術切除的精確、適宜和個體化、針對性。通過術者嚴謹的術前綜合分析、術時進一步經儀器和碘液明確病變中心部位、病變范圍，確定具體手術方式；選擇適宜的錐切刀頭，通過刀頭的適宜插入深度和合理的偏斜走刀完成以病變中心為基準的精確切割；必要時輔以補切刀頭實施補切。作為手術成功的第一步，通過按上述要點的切除操作能較好地完成在保證醫療安全和保全宮頸機能的前提下對病變的精確和完整切除。

此外，對于需要保全子宮的宮頸微浸潤癌，也可以利用改良的加大刀頭深度切除輔以補切，加上嚴密的電凝處理步驟，實施類似宮頸大部切除術的保守性手術。這樣，LEEP術的根治性處理對象就囊括了各級CIN(含原位癌)和大部分微浸潤癌在內的廣泛種類，明顯合理地擴展了這一微創手術的處理對象，達到國際新近治療指南要求的水平[3-4]。另外，以完備的專業知識和技能為保證的精細化臨床診查系統、病理分析系統、術后處理和規范隨診系統也是精細化LEEP術在宮頸病變中良好應用的重要條件，值得重視。

[1]Soerjomataram I, Lortet-Tieulent J,Parkin D M,etal.Global burden of cancer in 2008:A systematic analysis of disability-adjusted life-years in 12 world regions[J].Lancet,2012,380(9856):1840-1850.

[2]World Health Organization.WHO guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention[R].Geneva:WHO,2013.

[3]Koh W J,Greer B E,Abu-Rustum N R,etal.Cervical cancer clinical practice guidelines in oncology[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(3):320-343.

[4]World Health Organization.WHO guidelines for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2-3 and adenocarcinoma in situ:Cryotherapy,large loop excision of the transformation zone, and cold knife conization[R].Geneva:WHO,2014.

[5]Tranbaloc P.Natural history of precursor lesions of cervical cancer[J].Gynecol Obstet Fertil,2008,36(6):650-655.

[6]Szalmás A,Kónya J.Epigenetic alterations in cervical carcinogenesis[J].Semin Cancer Biol,2009,19(3):144-152.

[7]Elit L, Levine M N,Julian J A,etal.Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia:A randomized trial in Canada and Brazil[J].Cancer,2011,117(7):1438-1445.

[8]Elit L, Levine M N,Julian J A,etal.Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia:A randomized trial in Canada and Brazil[J].Cancer,2011,117(7):1438-1445.

[9]Le T,El-Sugi R,Hicks-Boucher W,etal.Loop electrosurgical excision procedure for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia:How much excision is enough?[J].J Obstet Gynaecol,2013,33(6):622-625.

[10]Singh A, Arthur B, Agarwal V.LEEP Verses Cryotherapy in CIN[J].J Obstet Gynaecol,2011,61(4):431-435.

[11]Choi M C,Jung S G,Park H,etal.Photodynamic therapy for management of cervical intraepithelial neoplasia II and III in young patients and obstetric outcomes[J].Lasers Surg Med,2013,45(9):564-572.

[12]Baloglu A,Uysal D,Bezircioglu I,etal.Residual and recurrent disease rates following LEEP treatment in high-grade cervical intraepithelial lesions[J].Arch Gynecol Obstet,2010,282(1):69-73.

[13]Lubrano A,Medina N,Benito V,etal.Follow-up after LLETZ:A study of 682 cases of CIN2-CIN3 in a single institution[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,161(1):71-74.

[專業責任編輯：安瑞芳]

超重兒童成年后食管癌風險高

近日公布在《英國癌癥雜志》(British Journal of Cancer)的一項研究表明，超重兒童成年后患食管癌的風險高于正常的兒童。丹麥哥本哈根大學的研究人員研究了超過了255 000名丹麥學童的健康記錄，1930-1971年出生，在7～13歲每年測量身高和體重，研究人員利用這些數據計算了他們的身體質量指數(BMI)。

超過250名兒童在40歲后患食管癌。將這些中年患者的學校記錄相匹配后發現，BMI較高(肥胖或超重)的9～13歲兒童日后患食管癌的風險更高。利用20世紀30年代到70年代的結果，他們計算出丹麥2.1%的成年男性食管癌可歸因于13歲時超重或肥胖,但他們估計，由于兒童肥胖發病率的增加，這個數字可能上升至約17.5%。

http://www.univadis.cn/medical-news/86/BJC2

Clinical analysis of cervical intraepithelial neoplasia by the treatment of refined loop electrosurgical excision procedure

ZHANG Zhong-ming1, CUI Xu-qin1, GAO Ji-yong1, ZOU Yu-liang1, LI Na1, ZHU Guang-xia1,
ZHANG Guan-jun2, LIU Run-run1, WANG Chun-bao2

(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics, 2.DepartmentofPathology,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

Objective To analyze and evaluate the effectiveness of the refined loop electrosurgical excision procedure (LEEP) treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and related clinical data. Methods The clinical data of 1 147 cases of CIN treated by the refined LEEP in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University during April 2009 to March 2014 were analyzed, including pregnancy and gravidity, pathologic diagnosis before and after surgery, curative efficacy, complications, residual and recurrence. Results The average diagnostic age of CIN cases was 40.61 years old with an average sexual experience period of 17.86 years. The mean gravidity and delivery number was 2.78 and 1.51, respectively. All of these data showed no significant difference among CIN groups (allP>0.05). The relative concordance rate of pathologic diagnosis before and after LEEP was 80.82%, and the absolute concordance rate was 59.29%.It increased by 27.99% and decreased by 18.22% in CIN grades. The incisal margin of the LEEP specimen was positive in 15.97% of the cases. The final curative rate, incidence of complications, residue rate and relapse rate after single LEEP were 96.16%, 2.53%, 2.53% and 0.52%, respectively. There were 86.17% of the HPV positive cases becoming negative after LEEP. The eugenesis change was not found after LEEP. Conclusion LEEP is a highly effective, safe and simple method for treatment of CINs. Refined procedure of individualized accurate excision combined with electrocoagulation can promote the effectiveness of surgery remarkably.

cervical intraepithelial neoplasia (CIN)；loop electrosurgical excision procedure (LEEP)；refinement；effectiveness

2015-01-28

國家自然科學基金面上資助項目(30872741)；榆林市科技計劃資助項目(Sg09-1-10)

張忠明(1962-)，男，副教授，日本佐賀大學博士畢業，主要從事宮頸病變的早期診斷和微創治療以及宮頸癌的表觀形成機制的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.056

R737.33

A

1673-5293(2015)02-0327-04