“砒霜療法”治愈白血病

方達

砒霜歷來被視為劇毒物質，口服砒霜治療癌癥仿佛武俠小說中“以毒攻毒”的情節。但不久前，由中國工程院院士、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院研究員陳賽娟牽頭完成的“髓系白血病發病機制和新型靶向治療研究”項目榮獲上海自然科學特等獎。陳賽娟團隊的工作在國際上產生很大影響，美國血液界將其稱之為“上海方案”。

據媒體報道，陳賽娟團隊的研究成果廣泛應用于世界多個血液中心，挽救了成千上萬患者的生命，是腫瘤治療史上的成功典范。其協同靶向治療方法主要是用全反式維甲酸和三氧化二砷，輔以化療，前者是維生素A的衍生物，沒有化療副作用，后者就是人們常說的“砒霜療法”。

砒霜治癌早有先例

白血病俗稱“血癌”，是嚴重威脅人類健康的造血系統惡性疾病。白血病大致可分為急性和慢性，急性白血病又可分成急性淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血病。

陳賽娟告訴記者，兒童的白血病以急性淋巴細胞白血病為主，成人則以髓細胞白血病為主要類型。她的團隊研究的對象主要集中在髓系白血病領域，尤其針對其中的急性早幼粒細胞白血病（APL）的研究取得了重大突破。

APL曾被認為是最為兇險的一類白血病，病人病發時常常能夠自己走進醫院，卻會在極短時間內被家人目送著“離開”。傳統化療對APL治療效果在殺死白血病細胞的同時，也會對正常細胞造成極大殺傷力，病人往往在接受化療后會產生嚴重出血，而導致早期死亡。APL的5年存活率曾一度只有10%—15%。

十余年來，陳賽娟團隊致力于白血病發病原理和靶向治療研究，其最突出研究成果是首創砷劑（俗稱砒霜）聯合全反式維甲酸協同靶向治療APL，使其成為第一個可基本治愈的急性髓系白血病。其團隊在世界知名的學術期刊上發表了57篇SCI論文，并先后入選2010年及2012年中國科學十大進展。

正如一些專家所言，這從根本上改變了惡性腫瘤是不治之癥的觀念，使最兇險的APL實現了從高死亡率向高治愈率的轉變，為其他類型白血病及實體瘤治療學研究提供了良好思路，并將協同靶向治療思路進一步擴展至其他類型白血病乃至實體瘤，也為國際轉化醫學研究提供了成功典范。

“這種早幼粒白血病細胞里有一種促凝物質。”陳賽娟告訴記者，國家發展改革委2013年批復在上海建立第一個國家轉化醫學中心，并對全國進行了布局，其他四個分別設在北京（兩個）、西安和四川等地。首個轉化醫學國家重大科技基礎設施落戶上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，陳賽娟是國家轉化醫學中心（上海）主任。

據悉，為完成這一重大任務，在上海市及上海交通大學和醫學院支持下，啟動了系統生物醫學協同創新中心的培育和運行，以創新體制機制，整合在滬高校和國家科研所的優勢資源和科研隊伍，力爭為慢性復雜性疾病防治，豐富精準醫學內涵，推動我國轉化醫學的發展和促進醫藥生物技術產業水平的提升。

其實，砒霜是一味古老的礦物類中藥，其功效用法最早見于北宋開寶年間的《開寶本草》以及《本草行義》：“療諸瘧，風痰在胸膈，可作吐藥，不可久服，傷人。”《本草綱目》中也有記載。 砒霜是細胞原漿毒物質，可抑制癌細胞氧化過程，有資料顯示，早在一百多年前砒霜就用于白血病治療。

而香港大學醫學院早幾年也曾公布過最新研究成果：口服適當劑量的三氧化二砷（俗稱砒霜），對血癌確有顯著療效，已有超過100位血癌病人服藥后康復和痊愈。港大研究小組成員鄺沃林教授也曾表示，口服三氧化二砷除對白血病（俗稱血癌）有特殊療效外，亦可應用于淋巴癌和多發性骨髓瘤等癌癥治療。目前，由港大研制的口服三氧化二砷制劑已成功取得美國國家專利，并成為首個完全由香港研發的處方藥物，未來將在全球推廣應用，“成為香港醫學史上一個重要的里程碑”。

參與新藥研發的香港大學醫學院內科學系血液腫瘤科講座教授鄺沃林曾告訴記者，在香港瑪麗醫院內科學系，早在上世紀中期就已使用口服砒霜來治療疾病。但隨著其他“新藥物的出現，砒霜反而慢慢被取代，而被遺忘了將近半個世紀”。

到了1998年，哈爾濱和上海相繼出現運用靜脈注射砒霜以治療急性粒子性白血病的成功個案。“1998年起，研究小組重新開始研究口服砒霜應用于血癌治療。”鄺沃林介紹，“其實砒霜一直是全球公認的治療早幼粒白血病復發的最佳藥物，但以往一直采用靜脈注射方式，口服砒霜成為醫學研究上的空白地帶。”

由于香港有使用砒霜的歷史經驗，港大研究人員翻查了儲存在香港醫學博物館的病人數據，以便決定口服砒霜的分量和安全度。經過兩年多的試驗，2000年，港大研究小組成功研發出了安全的口服砒霜，并應用于臨床血癌治療研究。

砒霜治療白血病5年生存率90%

陳賽娟告訴記者，20世紀70年代以前，“APL的治療方法主要是用化療，這種病死亡率較高。”

陳賽娟團隊的協同靶向治療的方法，主要是用全反式維甲酸和三氧化二砷，輔以化療，前者是維生素A的衍生物，沒有化療的副作用，后者就是人們常說的“砒霜”。

“應用全反式維甲酸治療APL，完全緩解率顯著增高，而且沒有化療的副作用。”陳賽娟說這也存在一個問題，那就是復發率較高，常在一兩年內復發。而到了20世紀90年代，他們與哈爾濱醫科大學合作，發現對維甲酸和化療耐藥的APL復發的病人應用三氧化二砷的話，完全緩解率可達到90%以上。“用中醫的理論解釋，那就是‘以毒攻毒。”

陳賽娟告訴記者，從分子水平研究證實，砷劑是使APL的致癌靶蛋白PML-RAR發生降解，聯合靶向治療策略是不同的藥物從不同的途徑發揮協同作用，這是產生治療效果的基礎，使APL成為第一個可被治愈的急性髓細胞白血病的亞型。

“通過對85例APL初發病人聯合用藥隨訪7年的研究，表明5年無病生存率達到90%以上。”陳賽娟說“治愈”的標準是指5年無病生存率，即停止治療后5年以上，復發顯著減少。

相較于陳賽娟團隊的“砒霜治療”，之前也曾有報道，針對早幼粒白血病的治療，傳統療法是先注射砒霜，再實施骨髓移植才可根治病情，但費用昂貴，骨髓移植需要配對，更是耗時費力。港大醫學院內科學系血液腫瘤科講座教授鄺沃林稱，“與靜脈注射相比，口服砒霜病人無須住院，劑量容易調整，毒性溫和，可長年使用，而且價格低廉，可大量節省醫療開支。”

港大研究小組還經臨床發現，口服砒霜是非常安全的藥物。若劑量適當，砒霜的潛在毒性會被解除，尤其是對心臟的副作用可大大降低。“我們曾對56名早幼粒白血病復發患者使用口服砒霜治理，其中98%獲得痊愈，由于可長期服用，患者5年存活率達90%。”

每個明天都是另一座險峰

如今，陳賽娟和她的團隊研究出的“上海方案”已廣泛運用于世界各地，挽救了成千上萬白血病患者的生命，這也為其他類型白血病乃至腫瘤治療提供了良好的思路和典范。對此，陳賽娟說科研的道路永無止境，“上海方案”仿佛就是一扇通往新世界的大門，APL協同靶向治療的成功是否也可以拓展到其他類型的白血病領域？是此后他們一直在思考的問題。

但面對強手如林的國際競爭，近年來，她和她的團隊從臨床導向問題出發，運用分子生物學的方法，經過不懈努力，不斷探索，在其他類型髓系白血病發病原理和靶向治療研究方面亦取得一系列重要研究成果，其中包括，通過對中國人急性髓細胞白血病（AML）大樣本的篩查和驗證，揭示了一組可用于白血病診斷、分型、預后的分子標志，為發展針對APL以外類型AML的靶向治療提供了潛在靶標。并運用現代醫藥研究技術闡釋了中藥復方黃黛片不同成分配伍所產生的協同作用，還發現中藥提取物冬凌草甲素能夠靶向治療急性髓細胞白血病M2b型，并揭示了作用的分子機制。“這些研究成果，也被國際同行廣泛引證。”

之前，也曾有媒體報道，由于在急性早幼粒細胞白血病研究中取得原創性成果及開發全新療法，中國工程院院士王振義和中國科學院院士陳竺也在美國領取過由全美癌癥研究基金會頒發的第七屆圣捷爾吉癌癥研究創新成就獎。兩位科學家同樣是將砒霜與西藥結合起來用于治療白血病。這種聯合療法，目前是全世界急性早幼粒細胞白血病的標準療法。因此，陳賽娟向記者表示，目前還有更多白血病類型和實體腫瘤仍無有效治療手段，諸多慢性復雜性疾病，正日益成為我國社會的主要疾病負擔。“每一個明天，都是科學家們的另一座險峰。”