食管癌同期放化療中脂質(zhì)體紫杉醇與游離紫杉醇聯(lián)合順鉑的對照研究

孫榮剛，鄭安平，張光斌

(河南省安陽市腫瘤醫(yī)院放療一科，河南 安陽 455000)

食管癌同期放化療中脂質(zhì)體紫杉醇與游離紫杉醇聯(lián)合順鉑的對照研究

孫榮剛，鄭安平，張光斌

(河南省安陽市腫瘤醫(yī)院放療一科，河南 安陽 455000)

目的 探討食管癌同期放化療中應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑的臨床療效及安全性。方法 92例同期放化療的食管癌患者，其中46例采用脂質(zhì)體紫杉醇+順鉑化療(A組)，46例采用紫杉醇+順鉑化療(B組)。比較兩組患者的近期療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組近期有效率、1年生存率、2年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；A組神經(jīng)毒性、過敏及關(guān)節(jié)/肌肉痛發(fā)生率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.01)。結(jié)論 與紫杉醇相比，食管癌同期放化療中應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑療效較好，紫杉醇相關(guān)不良反應(yīng)低，值得臨床進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用。

食管癌；同期放化療；紫杉醇；脂質(zhì)體

我國食管癌發(fā)病率居世界第一，但目前患者就診時多為晚期，臨床療效較差。同期放化療是不可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]，療效高于單純放療，但也給患者帶來較大的痛苦[2]。紫杉醇聯(lián)合順鉑為食管癌同期放化療常用方案之一，但相關(guān)毒性如過敏、外周神經(jīng)毒性、肌肉/關(guān)節(jié)疼痛等限制了該方案的臨床應(yīng)用。脂質(zhì)體紫杉醇采取脂質(zhì)體替代聚氧乙烯蓖麻油以及無水乙醇復(fù)合溶媒，以降低紫杉醇毒性及避免因溶媒導(dǎo)致的過敏反應(yīng)[3]。本文分析我院92例食管癌同期放化療中應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑化療和游離紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009年8月至2010年10月食管癌同期放化療中應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的92例患者，脂質(zhì)體紫杉醇+順鉑方案治療(A組)和游離紫杉醇+順鉑方案治療(B組)各46例。兩組基本臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基本臨床資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 放療方案 放療前體膜固定，16排螺旋CT 5 mm層厚掃描。按瓦里安計劃系統(tǒng)制作計劃。參考文獻(xiàn)[4]勾畫腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)。GTV外放8 mm為計劃腫瘤靶區(qū)(planning gross tumor volume PGTV)，CTV外放5 mm為計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。PTV照射50 Gy，每周5次，每天1次，2 Gy/次。PGTV照射10 Gy，每周5次，每天1次，2 Gy/次。計劃評估通過后，經(jīng)過CT驗(yàn)證、醫(yī)生擺位，開始照射PTV，PTV照射結(jié)束后照射PGTV。根據(jù)靶區(qū)包繞云圖及DVH圖評價計劃，評估參數(shù)：雙肺V20 < 28%，V30 < 20%，平均劑量 <13 Gy；心臟 V40 < 50%；脊髓最大劑量小于45 Gy。

1.2.2 化療方案 A組為脂質(zhì)體紫杉醇+順鉑方案，B組為游離紫杉醇+順鉑方案。脂質(zhì)體紫杉醇及游離紫杉醇均為40 mg/m2，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，每周一次，連用6周。同期放化療結(jié)束后1個月，根據(jù)患者耐受情況，輔助1～2周期化療，方案：脂質(zhì)體紫杉醇及游離紫杉醇135 mg/m2，第一天靜脈滴注，順鉑25 mg/m2，第2、3、4天靜脈滴注，21天一個周期。每兩周復(fù)查食管造影評價療效、查看有無穿孔征象。每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功1次。隨訪至2014年8月。

1.3 觀察指標(biāo) 放療結(jié)束后1個月時采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評定近期療效。所有目標(biāo)病灶消失為完全緩解(CR)；基線病灶長徑總和縮小 ≥ 30% 為部分緩解(PR)；基線病灶長徑總和增加 ≥ 20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)；病灶介于PR和PD之間為疾病穩(wěn)定(SD)。采用RTOG急性放射反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)評定放射性食管/氣管炎。其余不良反應(yīng)如消化道反應(yīng)、骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性采用CTCAE3.0標(biāo)準(zhǔn)評定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件包。率的比較采用卡方檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。生存率比較采用Kaplan Meier法及Logrank檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 92例患者總有效率(CR+PR)為94.6%。A組：CR15例，PR29例，SD2例，有效率95.7%；B組：CR17例，PR26例，SD3例，有效率93.5%。兩組近期療效及有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效比較 A、B兩組分別有2例、4例患者失訪，隨訪率93.5%。92例患者1、2 年生存率分別為74%和53%，平均生存時間為17.2個月。A組1、2生存率分別是77%和54%；B組1、2生存率分別為68%和51%。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)(χ2=0.054，P= 0.817)。兩組食管癌同期放療2年累積生存率比較見圖1。

圖1 兩組食管癌同期放療2年累積生存率比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組最常見的不良反應(yīng)為輕度(Ⅰ級+Ⅱ級)的放射性食管/氣管炎、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制。但A組紫杉醇相關(guān)毒性如神經(jīng)毒性、過敏、關(guān)節(jié)/肌肉痛明顯少于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.01)，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較 (n)

3 討論

同期放化療是不可手術(shù)切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。紫杉醇聯(lián)合順鉑是目前臨床常用方案之一，國內(nèi)臨床研究資料[5～8]報道目前該化療方案同期放療療效較好。程惠華[6]報道其1、3、5年生存率分別為74.2%、58.3%和29.2%。

雖然紫杉醇抗腫瘤活性良好，但由于在水中的溶解度很小，靜脈用藥難度大，因此注射劑中加入了表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL，CrEL)。CrEL能釋放組織胺，引起多種不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、腎損害、神經(jīng)軸索變性及脫髓鞘、心臟血管毒性等[9，10]。盡管紫杉醇使用前24小時給予藥物抗變態(tài)反應(yīng)，例如使用地塞米松、苯海拉明、抑酸等藥物處理，極大減少變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率，但仍有少數(shù)患者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。而脂質(zhì)體(liposomes)最初作為一種生物膜的研究模型，目前已經(jīng)作為一種定向藥物載體。藥物被包埋在直徑為納米級的脂質(zhì)體微粒中，由于這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)主要可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，激活人體的自身免疫功能，而且可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要積蓄在肺、肝、脾和骨髓等組織中，從而提高了藥物的治療指數(shù)，降低了藥物的治療劑量及毒性，提高了臨床用藥的安全性。多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究證實(shí)脂質(zhì)體紫杉醇與游離紫杉醇的臨床療效相當(dāng)[11，12]，但是在食管癌的同期放化療中應(yīng)用脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑的報道較少，其中倪新初[13]報道了46例脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑同期放化療治療晚期食管癌的隨機(jī)對照研究，脂質(zhì)體紫杉醇組的有效率為87.0%，1年生存率為63.5%，兩者療效相當(dāng)，生存無差異。本研究提示脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑與游離紫杉醇聯(lián)合順鉑同期放療治療食管癌的療效相同，全組患者總有效率為94.6%，1、2年生存率為74%、53%，平均生存時間為17.2個月，與倪新初、程惠華治療效果相近[6，13]。由于目前并沒有證據(jù)明確證明脂質(zhì)體紫杉醇在食管癌的治療療效優(yōu)于游離紫杉醇，而且脂質(zhì)體紫杉醇市場價格較高，因此很難開展隨機(jī)對照研究，應(yīng)開展更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)脂質(zhì)體紫杉醇在食管癌的同期放化療中的作用。

盡管脂質(zhì)體紫杉醇與游離紫杉醇在腫瘤治療的療效相近，但是不良反應(yīng)卻較游離紫杉醇低。在脂質(zhì)體紫杉醇與游離紫杉醇隨機(jī)對照臨床研究[11，14]中顯示兩者的療效相似，但是脂質(zhì)體紫杉醇血壓下降、胃腸反應(yīng)、皮疹和肌肉痛優(yōu)于游離紫杉醇，陳鵬[11]對晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌患者46例進(jìn)行隨機(jī)分組，詳細(xì)報道了脂質(zhì)體紫杉醇與游離紫杉醇不良反應(yīng)的差異。紫杉醇相關(guān)毒性中，脂質(zhì)體組中面部潮紅發(fā)生率4/26(15.4%)，皮疹1/26(3.8%)，肌肉痛7/26(26.9%)，關(guān)節(jié)痛7/26(26.9%)。游離紫杉醇組中面部潮紅發(fā)生率10/26(38.5%)，皮疹4/26(15.4%)，肌肉痛16/26(61.5%)，關(guān)節(jié)痛11/26(42.3%)。而本研究中不良反應(yīng)多為輕度(Ⅰ～Ⅱ級)，脂質(zhì)體紫杉醇在紫杉醇相關(guān)毒性方面顯著優(yōu)于游離紫杉醇，脂質(zhì)體紫杉醇外周神經(jīng)毒性、肌肉/關(guān)節(jié)痛、過敏發(fā)生率分別為13%、17.4%、0，與陳鵬[9]研究結(jié)果相近。臨床報道游離紫杉醇外周神經(jīng)毒性、肌肉/關(guān)節(jié)痛、過敏不良反應(yīng)發(fā)生率分別高達(dá)30.1%、61.3%、34.7%[15]。本研究游離紫杉醇外周神經(jīng)毒性、肌肉/關(guān)節(jié)痛、過敏不良反應(yīng)發(fā)生率分別56.5%、45.7%、21.7%，可能由于入組病例較少，導(dǎo)致臨床數(shù)據(jù)差異，應(yīng)增加樣本量。盡管如此，也可看到脂質(zhì)體紫杉醇在紫杉醇相關(guān)毒性方面顯著優(yōu)于游離紫杉醇。

綜上所述，脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合順鉑在食管癌的同期放化療中具有較好的臨床療效，并且紫杉醇相關(guān)毒性如過敏、外周神經(jīng)毒性、肌肉/關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)較游離紫杉醇低，值得進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)，推廣應(yīng)用。

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R730.5

A

1672-6170(2015)04-0060-03

2014-12-22；

2015-05-15)