術(shù)前D-二聚體水平對胰頭癌可切除性的診斷價值

李明非，甘險峰，楊 訓(xùn)，蔣佶鵬

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽外科，四川 成都 610072)

術(shù)前D-二聚體水平對胰頭癌可切除性的診斷價值

李明非，甘險峰，楊 訓(xùn)，蔣佶鵬

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽外科，四川 成都 610072)

目的 評估術(shù)前D-二聚體測值水平對胰頭癌可切除性的診斷價值。方法 納入64例術(shù)前影像學(xué)評估能夠根治性切除的胰頭癌患者，術(shù)前留取外周血及尿液標(biāo)本，術(shù)中留取門靜脈血及膽汁標(biāo)本，測試四種標(biāo)本的D-二聚體值。根據(jù)術(shù)中探查，29例患者確認(rèn)能夠接受根治性的胰十二指腸切除術(shù)(根治組)，35例術(shù)中確認(rèn)腫瘤不能切除而選擇姑息性手術(shù)方式(姑息組)。比較根治組與姑息組患者之間D-二聚體水平的差異，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線，計算這一指標(biāo)的最佳臨界值的敏感性及特異性。結(jié)果 姑息組的外周血及門靜脈血的D-二聚體水平均較根治組高(P< 0.05)。術(shù)前D-二聚體以570.6 μg/L為最佳臨界值，其敏感性及特異性分別為82.8%及66.6%。有肝臟轉(zhuǎn)移的15例患者外周血D-二聚體值明顯高于腫瘤侵犯腸系膜血管的20例患者(P= 0.029)，其ROC曲線下面積更大(0.87)；以769.8 μg/L為最佳診斷閾值，其敏感性和特異性分別為86.6%和80%。結(jié)論 對于術(shù)前影像學(xué)檢查評估為可根治性切除的胰頭癌患者，如果D-二聚體值明顯升高，預(yù)示著肝臟存在術(shù)前檢查難以發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶。這類患者選擇行診斷性的腹腔鏡下超聲探查可以避免不必要的剖腹探查手術(shù)。

胰頭癌；D-二聚體；外周血；門靜脈血；胰頭癌可切除性

胰頭癌預(yù)后極差，在所有癌癥中長期生存率最低。根治性切除是治愈胰頭癌的唯一機(jī)會，但是在目前，只有約15%的胰頭癌患者接受了外科手術(shù)治療[1]。雖然增強(qiáng)CT是目前對胰頭癌進(jìn)行分期的最佳影像學(xué)手段，但對腫瘤可切除的預(yù)測準(zhǔn)確率較低[3]。有超過50%的術(shù)前認(rèn)為腫瘤可切除的患者，在術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤不能切除[4]。這類患者更適合采取內(nèi)鏡下置入膽道支架等侵襲性較小的治療方式[5]。所以我們需要更進(jìn)一步的檢測手段來盡量充分地對胰頭癌能否切除進(jìn)行術(shù)前評估。由于惡性腫瘤患者表現(xiàn)出的高凝血狀態(tài)的趨勢，凝血因子的檢測對這類惡性腫癌術(shù)前評估可能有潛在的幫助。胰頭癌是具有這種趨勢的最常見的惡性腫癌。最新研究表明，D-二聚體在惡性腫瘤的散播及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中起著極其重要的作用。對于胰頭癌患者，與傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物相比，其與腫瘤的分期及預(yù)后有著更大的關(guān)系[6，7]，門靜脈血中D-二聚體水平與胰頭癌的這種關(guān)系更為明顯[8]。本文研究目的是對于那些術(shù)前影像學(xué)評估認(rèn)為可以根治性切除的胰頭癌患者，通過檢測門靜脈血、外周血、膽汁及尿液的D-二聚體水平，來找出其對于腫瘤能否根治性切除的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2014年12月四川省人民醫(yī)院肝膽外科64例胰頭癌患者，所有患者術(shù)前均接受了腹部增強(qiáng)CT掃描評估，認(rèn)為腫癌可根治性切除。其中男55例，女14例；年齡34～78歲[(46.0±7.3)歲]。

1.2 方法 術(shù)前評估可根治性切除是指CT掃描未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受累，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及無腸系膜血管受侵。最終腫瘤能否切除由術(shù)中確認(rèn)。所有手術(shù)均由有經(jīng)驗的副主任醫(yī)師及以上肝膽外科醫(yī)生完成。如術(shù)中探查確定腫瘤能根治性切除，則行胰十二指腸切除術(shù)(Whipple)，如術(shù)中探查確定腫瘤不能根治性切除，則選擇行膽腸吻合或T管引流等姑息性術(shù)式。在解剖肝十二指腸韌帶的過程中，留取門靜脈血及膽汁標(biāo)本。外周血及尿液標(biāo)本則在術(shù)前留取。上述標(biāo)本的D-二聚體值由檢驗科進(jìn)行測試(VIDAS D-Dimer Exclusion Ⅱ)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Sigmaplot version 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料的比較采用t檢驗。繪制受試者工作特征(ROC)曲線，同時計算這一指標(biāo)的最佳臨界值的敏感性及特異性。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 盡管所有患者的CT術(shù)前評估都認(rèn)為腫瘤可以根治性切除，但經(jīng)術(shù)中探查后，只有29例(45.3%)患者確認(rèn)腫瘤可切除(根治組)，并最終接受胰頭癌根治術(shù)手術(shù)，且這些患者的最終病理診斷都證實標(biāo)本切緣無癌浸潤。另35例(54.7%)患者(姑息組)中，15例發(fā)現(xiàn)有肝臟轉(zhuǎn)移，20例發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯腸系膜血管而不能切除。

2.2 姑息姐與根治組患者D-二聚體值比較 姑息組外周血及門靜脈血的D-二聚體平均值均較根治組高(P< 0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組膽汁及尿液的D-二聚體值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組D-二聚體值比較 ( μg/L)

2.3 外周血D-二聚體的ROC曲線 外周血D-二聚體診斷可切除腫瘤的ROC曲線下面積為0.78，與其余三種標(biāo)本比較，其對于胰頭癌的可切除性更具診斷價值(U=1.96，P< 0.05)。診斷閾值以570.6 μg/L為最佳，見表2。

表2 四種標(biāo)本的工作曲線、最佳臨界值及其敏感性、特異性比較

姑息組中，有肝臟轉(zhuǎn)移的患者(n=15)外周血D-二聚體值[(2470.7±3028.8) μg/L]明顯高于腫瘤侵犯腸系膜血管的患者[(1168.2±1345.4) μg/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.029)，其ROC曲線下面積更大(0.87)，以769.8 μg/L為最佳臨界值時，敏感性和特異性分別為86.6%和80%，見圖1。

3 討論

特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥是一種旁瘤現(xiàn)象(Trousseau綜合征)，胰頭癌作為一種最常見的伴有高凝狀態(tài)的惡性腫瘤，栓塞發(fā)生率超過50%[9]。凝血機(jī)制的啟動被認(rèn)為是組織因子高表達(dá)的結(jié)果，而組織因子高表達(dá)在胰頭癌的進(jìn)展中又起著核心作用[10]，在腫瘤細(xì)胞中也得到了證實，并且產(chǎn)生纖維蛋白膜對腫瘤的包裹。纖維蛋白的沉積起到了骨架的作用，保護(hù)腫瘤細(xì)胞不被自身免疫系統(tǒng)所殺滅[11]。這就導(dǎo)致了血漿D-二聚體的升高，因此我們就能把D-二聚體看作是一種腫瘤標(biāo)志物。最近的研究表明，在不伴血管癌栓的癌癥患者中，高血漿D-二聚體被證明與腫瘤分期及不良預(yù)后有密切關(guān)系[5]。

圖1 有肝臟轉(zhuǎn)移患者外周血D-二聚體診斷切除腫瘤ROC曲線

本研究發(fā)現(xiàn)在所有標(biāo)本中都出現(xiàn)了D-二聚體濃度的升高，然而，ROC曲線分析顯示只有外周血的D-二聚體水平對于胰頭癌的不可切除性具有較高診斷價值。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前影像學(xué)評估中認(rèn)為能夠根治性切除的胰頭癌患者中，升高的外周血D-二聚體水平往往預(yù)示著未被發(fā)現(xiàn)的肝臟轉(zhuǎn)移灶的存在。之前的研究也表明，在伴有肝臟轉(zhuǎn)移的患者中，約有四分之一在術(shù)前未能發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶的存在。這些患者接受診斷性剖腹探查性手術(shù)，會導(dǎo)致圍手術(shù)期的并發(fā)癥及術(shù)后生存質(zhì)量的下降[12]。微創(chuàng)外科可以幫助避免不必要的診斷學(xué)性剖腹探查，尤其是腔鏡下超聲的應(yīng)用，可以幫助外科醫(yī)生確定胰頭癌是否能根治性切除[13]。但是，現(xiàn)在還沒有相應(yīng)的研究來揭示哪些患者適合接受腹腔鏡檢查。因此我們建議，對于術(shù)前影像學(xué)評估能夠根治性切除，同時又伴有外周血D-二聚體升高的胰頭癌患者，可以先行診斷性的腹腔鏡探查及腔鏡下超聲檢查，來進(jìn)一步評估腫瘤是否能夠根治性切除，這類患者極有可能伴有未被術(shù)前影像學(xué)檢查所發(fā)現(xiàn)的肝臟轉(zhuǎn)移灶。

之前有研究發(fā)現(xiàn)，在無轉(zhuǎn)移的胰頭癌患者中，門靜脈血D-二聚體值升高非常顯著，而外周血升高相對較少[14]。我們設(shè)想，對于經(jīng)門靜脈流入的胰頭腫瘤產(chǎn)生的D-二聚體，肝臟起到了一個堤壩的作用。但是，我們不能排除這樣一種可能性：肝臟轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生的D-二聚體繞過了肝臟的作用，濃聚在體循環(huán)中，導(dǎo)致外周血D-二聚體值顯著升高，進(jìn)而提示腫瘤的不可切除性。有趣的是，在所有胰頭癌患者中，膽汁D-二聚體值都非常高(表1)，那么進(jìn)一步的研究方向就應(yīng)該闡明膽汁D-二聚體值能否作為胰頭癌的腫瘤標(biāo)志物，就像CA19-9及CEA之于膽管細(xì)胞癌那樣。

綜上所述，針對胰頭癌患者，在臨床治療中應(yīng)該在術(shù)前檢測外周血D-二聚體水平，測值升高提示腫瘤難以根治性切除。外周血D-二聚體檢測是一種診斷影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的肝臟微小轉(zhuǎn)移灶的非常有效的方法。這類患者選擇行診斷性的腹腔鏡探查可以避免不必要的剖腹探查手術(shù)。

[1] 刁同進(jìn)，趙曉東，陳新，莊興俊，袁偉升.胰頭癌的外科手術(shù)綜合治療143例臨床分析[J].肝膽胰外科雜志，2013，25(5)：376-380+384.

[2] 劉英峰，薛華丹，何泳藍(lán)，金征宇，蔡成仕.Vater壺腹病變多層螺旋CT診斷分析[J].癌癥進(jìn)展，2014，3(2)：154-158.

[3] Morgan DE，Waggoner CN，Canon CL，Lockhart ME，F(xiàn)ine-berg NS，Posey JA，Vickers SM.Resectability of pancreatic adenocarcinoma in patients with locally advanced disease downstaged by preoperative therapy： a challenge for MDCT[J].AJR Am J Roentgenol，2010，19(194)： 615-622.

[4] 姜國慶，龔軍，俞小炯.胰腺癌手術(shù)方式研究進(jìn)展[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(3)：155-158.

[5] 婁淵貴，張冬，賀延新.胰頭癌患者經(jīng)膽胰管雙支架治療的療效分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9(27)：29-30.

[6] 藍(lán)美銳，陳禮剛.膠質(zhì)瘤患者血漿D-二聚體變化及臨床意義[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2014，11(4)：149-151.

[7] Oya M，Akiyama Y，Okuyama T，et al.High preoperative plasma D-dimer level is associated with advanced tumor stage and short survival after curative resection in patients with colorectal cancer[J].Jpn J Clin Oncol，2001，11(31)： 388-394.

[8] Nagy Z，Horváth O，Kádas J，et al.D-dimer as a potential prognostic marker[J].Pathol Oncol Res，2012，30(18)： 669-674.

[9] 張志國，韓磊，趙麗波.惡性腫瘤與血栓栓塞性疾病[J].實用腫瘤雜志，2010，12(3)：346-348.

[10] Thaler J，Ay C，Mackman N，et al.Microparticle-associated tissue factor activity，venous thromboembolism and mortality in pancreatic，gastric，colorectal and brain cancer patients[J].J Thromb Haemost，2012，35(10)： 1363-1370.

[11]單海霞，黃廣清，朱正秋.凝血功能測定在晚期惡性腫瘤患者的臨床意義[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9(36)：78-79.

[12]金巍巍，牟一平.腹腔鏡技術(shù)在胰腺腫瘤診治中的應(yīng)用范圍[J].肝膽外科雜志，2014，20(1)：1-4.

[13]王方華，龔建平，蔣小衛(wèi).腹腔鏡及腹腔鏡超聲在胰腺癌分期中的應(yīng)用進(jìn)展[J].腹腔鏡外科雜志，2013，18(7)：551-554.

[14]Durczyński A，Szymański D，Nowicki M，et al.Very high concentration of D-dimers in portal blood in patients with pancreatic cancer[J].Pol Przegl Chir，2012，84： 521-525.

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2014-12-30；

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