前列地爾對急性腦梗死患者血清β淀粉樣蛋白水平及神經功能的影響

周 永，林 森，趙連東

(徐州醫學院附屬淮安醫院 a.神經內科，b.檢驗科，江蘇 淮安 223002)

前列地爾對急性腦梗死患者血清β淀粉樣蛋白水平及神經功能的影響

周 永a，林 森b，趙連東a

(徐州醫學院附屬淮安醫院 a.神經內科，b.檢驗科，江蘇 淮安 223002)

目的 探討前列地爾治療對急性腦梗死患者血清β淀粉樣蛋白(1-40)、(1-42)[Aβ(1-40)、Aβ(1-42)]水平及神經功能的影響。方法 選擇急性腦梗死患者84例，分為前列地爾組及對照組各42例，前列地爾組給予靜脈滴注前列地爾10 μg/d，每日1次，共治療14天；對照組不使用前列地爾，其他治療相同。兩組患者分別于治療前、治療后14天和28天測定靜脈血Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平并評價神經功能缺損程度。結果 治療前兩組間血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)及Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比值差異無統計學意義(P> 0.05)。治療后14天、28天，前列地爾組Aβ(1-40)及Aβ(1-40)/Aβ(1β-42)比值逐步降低(P< 0.001)，Aβ(1-42)于治療后14天升高(P< 0.05)。對照組Aβ(1-40)和Aβ(1-42)水平無顯著改變(P> 0.05)。兩組神經功能缺損情況均較治療前明顯改善，與對照組相比，治療組改善更明顯(P< 0.01)。結論 前列地爾可以降低急性腦梗死后血清Aβ(1-40)水平，降低血清Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比值。對急性腦梗死神經功能缺損有更好的改善作用。

腦梗死；前列地爾；Aβ(1-40)；Aβ(1-42)

β淀粉樣蛋白(beta-amyloids，Aβ)與Alzheimer病(AD)的發生發展存在密切關系，Aβ的自身毒性可導致血管功能障礙和衰竭，腦缺血導致的氧化應激上調Aβ的表達，而腦缺血又使Aβ的清除減少[1]。目前研究認為腦血管病和AD系同一病因或協同發病，它們都有特征性的Aβ的進行性蓄積，發現Aβ(1-40)和Aβ(1-42)的蓄積在腦梗死后均明顯提高[2]，腦缺血后血管內皮的損傷是AD發病及發展的重要原因[3]。我院2012年1月至2013年12月用前列地爾治療42例急性腦梗死患者，并對其血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平進行了檢測，發現前列地爾可影響血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)的表達，改善腦梗死患者預后。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年12月在我院住院的84 例發病在48小時以內的急性腦梗死患者，診斷均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經頭顱CT證實，排除腦出血及嚴重心、肺、肝、腎功能不全者。分為兩組各42 例，其中治療組男25例，女17例，年齡44～76歲[(62.7±10.1)歲]；對照組男23例，女19例，年齡47～77歲[(64.2±9.6)歲]。兩組年齡、治療前Aβ(1-40)、Aβ(1-42)及NIHSS評分等差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均予針對腦梗死相同的基礎治療(常規使用阿司匹林、復方丹參、葛根素等)。治療組以前列地爾10 μg加入生理鹽水100 ml靜脈滴注，每日1次，14天為一療程。對照組不使用前列地爾。

1.3 血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)檢測 分別于治療前、治療14天和28天早晨空腹抽取靜脈血5 ml，EDTA抗凝，1000 rpm離心10 min，然后將血清和紅細胞迅速小心地分離，將血清置-70 ℃保存待測。Aβ(1-40)、Aβ(1-42)檢測采用酶聯免疫吸附法，試劑盒購自美國ADL公司(上海總代理)；具體檢測方法按說明書步驟進行。

1.4 神經功能缺損程度評分 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分，在治療前及治療14天、28天各評定一次。

1.5 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差表示，組間及前后比較均采用t檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療14天、28天，前列地爾組Aβ(1-40)水平及Aβ(1-40)/Aβ(1-42)逐步降低(P< 0.001)，Aβ(1-42)于治療14天后升高(P< 0.05)。對照組Aβ(1-40)和Aβ(1-42)水平無顯著改變(P> 0.05)，而Aβ(1-40)/Aβ(1-42)于治療14天明顯增高，其后下降，但仍高于治療前水平。兩組神經功能缺損情況均較治療前明顯改善，與對照組相比治療組改善更明顯(P< 0.01)，見表1～表3。

表1 兩組治療前后Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平比較 (ng/L)

與治療前比較：★P< 0.05，★★P< 0.001；與對照組比較：☆P< 0.01，☆☆P< 0.001

表2 兩組治療前后Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比較

與治療前比較：★P< 0.05，☆P< 0.001

表3 兩組治療前后NIHSS評分比較 (分)

與治療前比較：☆P< 0.05，☆☆P< 0.01；與對照組比較：★P< 0.05，★★P< 0.01

3 討論

Aβ是β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)的一種降解產物。在動物模型上進行的最新腦影像研究中，腦缺血使神經細胞中線粒體功能下降，活性氧(ROS)等自由基大量產生，可觸發Caspase-3介導的β肽分泌，從而加快淀粉樣蛋白前體APP的形成，加速Aβ生成及在血管、神經細胞的沉積。Aβ可激活凋亡調節信號級聯上游的蛋白磷酸酶2A(PP2A)，經酶級聯放大反應使caspase-3的活性更強，進一步加速APP的水解，造成更多的Aβ生成并沉積于缺血梗死區周圍和膽堿能豐富的區域，如海馬。這些效應形成正反饋過程，最終導致神經損傷和神經元死亡[4，5]。

臨床研究表明，卒中或腦血管事件會加重AD患者的腦損害并導致更迅速的認知功能減退。在一次卒中發作后，老年人的AD風險增高3倍。在并存腦梗死的患者中，AD病理學改變(Aβ斑和NFT)增多。分子水平的研究表明，缺血后腦內APP表達增加，而且缺血可能促使APP裂解為淀粉樣蛋白。腦缺血損傷不僅促發了Aβ的生成，而且影響Aβ的細胞外降解、細胞內吞及轉運使其清除減少[6]。Heinzel等[7]認為AD與血管性癡呆(VD)存在共同的病因，即腦低灌注導致缺氧，缺氧降低了一氧化氮的生物利用度，提高了氧化應激水平，損害了敏感的血管內皮細胞，其導致的氧化應激水平提高是AD及VD發病最早而且最重要的環節。前列地爾注射液作為前列腺素E1(PGE1)脂微球載體制劑，可以選擇性地在病變部位聚集，靶向擴張病變部位血管，增加側枝循環，使梗死部位附近的缺血區域局部血流量明顯增加，上調血清中血管內皮細胞生長因子(VEGF)、NO的濃度，減輕血管壁炎性損傷。同時它還通過激活腺苷酸環化酶，使血小板內環磷酸腺苷(CAMP)含量升高，抑制血栓素A2(TXA2)的釋放，降低血小板聚集、防止血栓形成和擴大，縮小梗死面積[8，9]。

本研究發現，前列地爾可以擴張缺血區及周圍的血管，增加側枝循環，改善腦血流量，從而影響腦組織Aβ(1-40)、Aβ(1-42)的表達，改善腦梗死患者預后，對血管性癡呆的防治有一定的參考價值。

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Effects of alprostadil on serum levels of β-amyloids and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction

ZHOU Yonga，LIN Senb，ZHAO Lian-donga

(Department of Neurology，The Second Hospital of Huai’an Affiliated to Xuzhou Medical College，Huai’an 223002，Jiangsu，China)

ZHAOLian-dong

Objective To investigate the effects of alprostadil on serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42 and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction.Methods Eighty-four patients with acute cerebral infarction were enrolled within 48 h of onset.The enrolled patients were randomly divided into alprostadil and control groups.Alprostadil was infused at a dose of 10 μg，once daily for 14 days while the control group

similar treatment except alprostadil infusion.Blood samples were collected before treatment and 14 and 28 days after treatment to measure changes of serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42.Meanwhile，the degree of neurological impairment was estimated.Results Before the treatment，there was no significant difference in serum levels of Aβ(1-40) and Aβ(1-42) and Aβ (1-40)/Aβ(1-42) between the two groups.However，after 14 days of the treatment，serum levels of Aβ1-40 were gradually decreased(P< 0.001)while serum levels of Aβ1-42 were increased(P< 0.05)in the alprostadil group.In the control group，there were no significant changes in serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42 after the treatment.After 14 and 28 days of the treatment，the ratio was gradually decreased in the alprostadil group.In the control group the ratio was increased on the day 14 after treatment and then decreased but still higher than that before treatment.The neurological impairment of the two groups was improved.Compared to the control group，the improvement in the alprostadil group was more significant(P< 0.01).Conclusion Alprostadil can decrease levels of serum Aβ1-40 and ratio of Aβ1-40/ Aβ1-42 in patients with acute cerebral infarction that may has a better improvement for neurological impairment caused by acute cerebral infarction.

Cerebral infarction；Alprostadil；Aβ 1-40；Aβ 1-42

趙連東

R743.33

A

1672-6170(2015)04-0028-03

2015-01-26；

2015-03-05)