羅庫溴銨應用于產科全麻快速誘導氣管插管最佳劑量的研究

陳岱莉，黃紹農，王 亮，莊仁坤

(1.廣州醫科大學，廣東 廣州 510182；2.南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院 a.麻醉科，b.超聲科，廣東 深圳 518028；3.廣東省深圳市第二人民醫院麻醉科，廣東 深圳 518028)

羅庫溴銨應用于產科全麻快速誘導氣管插管最佳劑量的研究

陳岱莉1,2a，黃紹農3，王 亮2a，莊仁坤2b

(1.廣州醫科大學，廣東 廣州 510182；2.南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院 a.麻醉科，b.超聲科，廣東 深圳 518028；3.廣東省深圳市第二人民醫院麻醉科，廣東 深圳 518028)

目的 探討羅庫溴銨用于產科全麻快速誘導氣管插管的最佳劑量，為臨床合理用藥提供參考。方法 選擇擇期全麻下行剖宮產術的產婦23例(產婦組)及行腹腔鏡術患者25例(非產婦組)，用丙泊酚2 mg/kg誘導，按照序貫試驗法設定單次注射羅庫溴銨，產婦組起始劑量選擇0.25 mg/kg(術前體重)，非產婦組選擇0.30 mg/kg，進行氣管插管。用藥后若插管條件不滿意，下一例患者用藥量增加0.05 mg/kg；若插管條件滿意，則下一例患者用藥量減少0.05 mg/kg。比較兩組羅庫溴銨氣管插管的ED50、ED95。結果 產婦組羅庫溴銨氣管插管的ED50和ED95分別為0.29 mg/kg和0.39 mg/kg；非產婦組羅庫溴銨氣管插管的ED50和ED95分別為0.33 mg/kg 和0.43 mg/kg。產婦組ED50為非產婦組的87.88%；術前血清鈣、總蛋白和白蛋白均低于非產婦組(P< 0.05)，術前體重指數高于非產婦組(P< 0.05)。結論 產婦羅庫溴銨氣管插管的ED50明顯小于非產婦，可能與產婦血清鈣、血清蛋白減少及體重指數增加有關。建議全麻剖宮產術中應適當減少羅庫溴銨的用量，避免發生肌松殘留作用。

羅庫溴銨；序貫法；半數有效劑量；產婦；非產婦

羅庫溴銨是目前起效最快的非去極化肌松藥，可代替去極化肌松藥琥珀酰膽堿應用于臨床快速誘導氣管插管。研究發現0.9～1.2 mg/kg羅庫溴銨與1 mg/kg琥珀酰膽堿肌松起效時間相似[1，2]，卻沒有琥珀酰膽堿過敏發生率高，以及術后肌痛、升高胃內壓等不良反應，因此，羅庫溴銨用于產科急診全麻快速誘導值得推薦。但若肌松藥用量大，肌松持續時間相應延長，將增加藥物經胎盤轉運至胎兒的風險。因此，臨床上常規按照患者公斤體重和藥物的95%有效劑量(ED95)來估計肌松藥用量。已經有研究證實，性別、年齡、肥胖等對肌松藥的藥理效應均有影響[3，4]，但是妊娠導致患者機體一系列變化如稀釋性貧血、低蛋白血癥等是否會影響肌松藥的藥理效應呢？有關妊娠對羅庫溴銨氣管插管半數有效劑量(ED50)和ED95的影響目前尚無報道，本研究通過序貫法測定產婦和非產婦用羅庫溴銨氣管插管的ED50，計算出其ED95，探討羅庫溴銨用于產科全麻快速誘導氣管插管的最佳劑量，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1～12月南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院擇期在全麻下行剖宮產術患者23例(產婦組)和腹腔鏡術患者25例(非產婦組)，年齡23～33歲，ASA I～II級。產婦組患者孕前體重45～60 kg，孕期體重增加15～25 kg，均孕足月，單活胎，無妊娠合并癥和并發癥。非產婦組患者術前體重45～60 kg。所有患者無神經肌肉性疾病、重要器官功能障礙、體液及電解質失衡，術前1周內未服用對肌松藥有影響的藥物如鎂鹽、抗痙攣藥物、抗生素等，術前評估氣管插管無困難。兩組患者年齡、體重指數(BMI)1(產婦孕前及非產婦術前BMI)，術前3天內的血清鉀、鈉、鎂差異均無統計學意義(P> 0.05)。兩組BMI2(術前BMI)、術前3日內的血清鈣及血漿總蛋白、白蛋白比較差異有統計學意義(P< 0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準并簽署知情同意書。

*與非產婦組比較，P< 0.05

1.2 麻醉方法 所有患者無術前用藥，術前禁食8小時，禁飲4小時。入室后均開放靜脈通道，麻醉誘導前靜脈輸注8 ml/kg的復方乳酸鈉林格氏液擴容，進行無創血壓(BP)、心電圖(ECG)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)等監測。將孕婦組患者右臀部墊高20～30°。所有患者吸入100%的純氧3 min后，靜脈注射丙泊酚2 mg/kg進行麻醉誘導。待患者入睡后，靜脈快速注射羅庫溴銨，5秒鐘內給完，3.5 min后進行氣管插管，產婦組插管成功即刻手術切皮，待胎兒娩出后靜脈注射咪達唑侖0.05 mg/kg，芬太尼3 μg/kg，瑞芬太尼和丙泊酚恒速泵注維持麻醉。非產婦組插管成功后即給予上述維持用藥。根據預試驗結果，按照序貫試驗法單次靜脈注射羅庫溴銨，產婦組從0.25 mg/kg給起，非產婦組從0.30 mg/kg給起。用藥后若插管條件不滿意(記為 ◆)，下一例患者用藥量增加0.05mg/kg；若插管條件滿意(記為 ■)，則下一例患者用藥量減少0.05mg/kg；如麻醉效果可疑，則下一例患者給予重復劑量，從首次出現符號改變為正式試驗，此患者記為正式試驗第一例，如此依次進行，直至出現第7個交換點(插管條件由滿意轉為不滿意)即停止試驗。麻醉手術過程中手術室室溫維持在22～25 ℃，患者體溫維持在36～37 ℃，大魚際肌表面溫度維持在31～33 ℃。圍術期中所有患者若血壓低于基礎壓20%，給予麻黃堿5～10 mg靜脈注射；若心率低于50次/分，給予阿托品0.2～0.5 mg靜脈注射，維持血流動力學穩定。所有麻醉操作和指標觀察均由同一名高年資的麻醉醫生完成，靜脈給藥由另一名麻醉醫生完成。

1.3 觀察指標 由執行氣管插管的麻醉醫生評估各組的氣管插管條件，采用Viby-Mogenson評分法[5]，見表2，只要其中一項不符合滿意標準及無法完成氣管插管視為插管不滿意。

表2 氣管插管條件的分級標準

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件處理數據。計量資料以均數±標準差表示，兩組之間比較采用t檢驗。采用概率單位回歸法(Probit)計算ED50、ED95及其相應的95%可信區間。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組氣管插管效果比較 兩組患者氣管插管滿意情況見表3，其反應曲線見圖1。

圖1 氣管插管反應曲線 a.產婦組；b.非產婦組

劑量(mg/kg)產婦組非產婦組滿意(n)不滿意(n)合計(n)滿意率(%)滿意(n)不滿意(n)合計(n)滿意率(%)0.200220----0.252682502200.3053862.53710300.353147572977.780.4010110021366.670.45----101100合計111223-131225-

2.2 兩組患者羅庫溴銨氣管插管的ED50和ED95兩組羅庫溴銨氣管插管的ED50和ED95及其相應的95%可信區間見表4。其中產婦組ED50為非產婦組的87.88%，組間比較差異有統計學意義(P< 0.05)。兩組患者的概率單位模型分別為：產婦組：Probit(P)=-4.85122+16.68687(lg劑量)；非產婦組：Probit(P)=-5.46887+16.68687(lg劑量)。

表4 兩組羅庫溴銨氣管插管的ED50和ED95及其相應的95%CI (mg/kg)

3 討論

盡管目前國內外已公認產科麻醉以椎管內麻醉方式較為安全，但一些特殊情況如產婦本身存在凝血功能障礙、脊椎病變、產前出血、胎盤早剝、子宮破裂、產婦本人不愿實施椎管內麻醉等，可選擇氣管插管全身麻醉。對于產婦而言，選擇氣管插管全身麻醉，需要有良好的鎮靜及肌松，為保證產婦在循環穩定的情況下快速控制呼吸道，需要有快速起效且能提供良好肌松效應的肌松藥。琥珀酰膽堿作為快速起效的肌松藥，常用于快速氣管插管，也可用于產科剖宮產術全麻誘導中[6]，但由于存在較多副作用如肌痛、血鉀升高、眼內壓升高、胃內壓升高、顱內壓升高、惡性高熱等，限制了其在剖宮產手術中的應用。羅庫溴銨是一種新型、中時效、副作用較少、胎盤轉運率極低的甾體類非去極化肌松藥，也是目前起效最快的非去極化肌松藥。有文獻報道羅庫溴銨能替代琥珀酰膽堿用于全麻插管剖宮產術，可使剖宮產患者擁有良好的肌松效應[7，8]。

序貫法[9]亦稱“上下法”或“階梯法”，是一種應用于很快發生反應的藥物或毒物測定半數有效劑量的統計學方法，所用劑量圍繞在50%反映率的上下，比較集中。此方法設計簡單，可減少樣本量，實驗數據可靠，測定ED50較為簡便而科學有效。

ED50和ED95表示在量反應中引起50%和95%最大反應強度的藥量或在質反應中引起50%和95%實驗對象出現陽性反應時的藥量。文獻[10]報道小劑量羅庫溴銨3 min左右可達最大抑制，本研究選擇靜脈注射羅庫溴銨3.5 min后行氣管插管，確保實驗的準確性。本研究計算得出的產婦組與非產婦組羅庫溴銨氣管插管的ED50分別為0.29 mg/kg和0.33 mg/kg，與實驗設計最初給予劑量(產婦組0.25 mg/kg；非產婦組0.30 mg/kg)相接近。產婦組與非產婦組羅庫溴銨氣管插管的ED95分別為0.39 mg/kg和0.43 mg/kg，較藥物說明書推薦的ED95(0.30 mg/kg)偏大。考慮本研究采用序貫試驗設計，其研究方法本身即會造成其所得的數據趨向于圍繞ED50分布，使得中間劑量的病例數偏多而最小、最大的病例數偏少。如本研究可見產婦組使用羅庫溴銨0.25～0.35 mg/kg的病例數有20例，而使用羅庫溴銨0.20 mg/kg和0.40 mg/kg的分別是2例和1例。非產婦組使用羅庫溴銨0.30～0.40 mg/kg的病例數有22例，而使用羅庫溴銨0.25 mg/kg和0.45 mg/kg的分別是2例和1例。這種病例分布并不是線性模型，因此運用概率單位回歸法計算所得的ED50可信度高于ED95。羅庫溴銨ED95的測定因患者個體差異，麻醉方法及監測技術等不同，其所得的數值也不盡相同。本研究計算得出的產婦和非產婦羅庫溴銨的ED95仍有一定的臨床參考價值。

研究表明，性別、年齡和肥胖對肌松效應有影響[3，4]。本研究納入標準均為女性患者，且年齡均在23～33歲，產婦孕前體重指數和非產婦術前體重指數均< 25 kg/m2，排除了性別、年齡和肥胖對羅庫溴銨肌松效應的影響，使該試驗具有可靠性。影響肌松藥的肌松效應還與血流、皮溫的變化有關。本研究圍術期中所有患者血流動力學均維持在正常范圍內波動，處于相同的室溫，維持相同體溫變化的范圍，使兩組患者具有可比性。本研究采用序貫法測定羅庫溴銨的ED50，產婦組的ED50為非產婦組的87.88%。產婦由于為了適應胎兒生長發育的需要，機體發生了一系列病理生理變化，勢必對肌松藥的藥效產生影響。妊娠期間，產婦心臟做功增加，心搏量在妊娠末期增加約30%，由于血液稀釋及營養需求增加，人體血漿蛋白濃度降低，血清電解質濃度相對減少，體重短期內快速增長，BMI相對較高。羅庫溴銨血漿蛋白結合率較高，約為72%。羅庫溴銨用于產婦全麻剖宮產術較非產婦起效時間更快，作用時間和恢復指數更長。本研究產婦組術前三天的血清鈣、血漿總蛋白和白蛋白明顯低于非產婦組(P< 0.05)，產婦組術前BMI2較非產婦組高(P< 0.05)，這可能是測定得出產婦組ED50為非產婦組的87.88%的原因之一。

綜上所述，產婦氣管插管羅庫溴銨ED50為0.29 mg/kg，相較于非產婦組0.33 mg/kg而言，明顯偏小，可能與產婦血清鈣、血清蛋白減少及體重指數增加有關。在臨床應用中，應該相應減少羅庫溴銨的用量，以防止術后肌松殘留。

[1] Sakurai Y，Uchida M，Aiba J，et al.Effects of pregnancy on the onset time of rocuronium[J].Masui，2014，63(3)： 324-327.

[2] Abu-Halaweh SA，Massad IM，Abu-Ali HM，et al.Rapid sequence induction and intubation with 1 mg/kg rocuronium bromide in cesarean section，comparison with suxamethonium[J].Saudi Medical Journal，2007，28，(9)： 1393-1396.

[3] Adamus M，Hrabalek L，Wanek T，et al.Influence of age and gender on the pharmacodynamic parameters of rocuronium during total intravenous anesthesia[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2011，155(4)：347-353.

[4] Sung-Joon Cho，In-Soo Yoon，Dae-Duk Kim.Obesity-related physiological changes and their pharmacokinetic consequences[J].Journal of Pharmaceutical Investigation，2013，43(3):161-169.

[5] Viby-Mogensen J，Engbaek J，Eriksson Li，et a1.Good clinical research practice(GCRP)in phamacodynamic studies of neuromuscular blocking agents[J].Acta Anaesthesiol Scand，1996，40(1)：59-74.

[6] 曹蓉，歐英余，伍孟軍，等.丙泊酚、瑞芬太尼全身麻醉對剖宮產術母嬰血糖的影響[J].實用醫院臨床雜志，2012，9(4)：103-104.

[7] Shibusawa M，Ejima Y，Nishino R，et al.Use of sugammadex in patients undergoing caesarean section using general anesthesia with rocuronium[J].Masui，2012，61(8)：805-809.

[8] 馬春，羅東寧.妊娠合并甲亢、血小板減少、哮喘行剖宮產的麻醉體會[J].實用醫院臨床雜志，2014，11(3)： 143-144.

[9] 楊樹勤.中國醫學百科全書，醫學統計學分冊[M].上海：上海科學技術出版社，1985：205.

[10] Politis GD，Brill J，Jones J，et al.Use of low-dose rocuronium for intubation of children during volunteer surgery abroad[J].Pediatric Anesthesia，2005，15(8)：648-652.

The optimal dose of rocuronium for rapid induction of endotracheal intubation in obstetric anesthesia

CHEN Dai-li1,2a，HUANG Shao-nong3，WANG Liang2a，ZHUANG Ren-kun2b

(1.Guangzhou Medical University，Guangzhou 510182，China；2a.Department of Anesthesiology，2b.Department of Ultrasound，Shenzhen Maternity and Child Healthcare Hospital，Southern Medical University，Shenzhen 518028，China；3.Department of Anesthesiology，The Second People’s Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518028，China)

HUANGShao-nong

Objective To search the optimal dose of rocuronium for rapid induction of endotracheal intubation in obstetric anesthesia，and thus to provide a reference for clinical practice.Methods Twenty-three parturients undergoing cesarean section

general anestheasia and 25 non-parturients undergoing laparoscopy received propofol 2 mg/kg and rocuronium for induction and intubation.An up-down sequential allocation method was used to estimate the ED50and ED95of rocuronium.If the intubation conditions were dissatisfied，the dose of rocuronium for next patient was increased 0.05 mg/kg.If the intubation conditions were satisfied，the dose of rocuronium for next patient was reduced 0.05 mg/kg.ED50and ED95were estimated by using probit regression analysis.Results The ED50and ED95of rocuronium for parturient was 0.29 mg/kg and 0.39 mg/kg，respectively.The ED50and ED95of rocuronium for non-parturient was 0.33 mg/kg and 0.43 mg/kg，respectively.The ED50in the parturient group was 87.88%of that in the non-parturient group(P< 0.05).The concentration of serum calcium and plasma total protein and albumin in the parturient group was lower than that in the non-parturient group(P< 0.05).The preoperative body mass index in the parturient group was higher than that in the non-parturient group(P< 0.05).Conclusion The intubation ED50of rocuronium in parturients is much less than that of nonparturients.This may be related to decreases of serum calcium and protein，and increases of BMI in parturients.Therefore，less dosage should be used in parturients undergoing cesarean section during general anesthesia to prevent the residual effect of muscle reluctant.

Rocuronium；Sequential method；ED50；Parturient；Non-parturient

深圳市醫療衛生類科研項目(編號：201303075)

黃紹農

R614.2

A

1672-6170(2015)04-0024-04

2015-01-15；

2015-05-18)