酪酸梭菌二聯活菌散預防極低出生體質量兒壞死性小腸結腸炎112例

趙林靜，張磊，石計朋

(1.新鄉醫學院基礎醫學院微生物教研室，新鄉 453100；2.鄭州大學附屬鄭州市中心醫院消化內一科，鄭州 450000；3.新鄉醫學院第一附屬醫院新生兒科，新鄉 453100)

酪酸梭菌二聯活菌散預防極低出生體質量兒壞死性小腸結腸炎112例

趙林靜1，張磊2，石計朋3

(1.新鄉醫學院基礎醫學院微生物教研室，新鄉 453100；2.鄭州大學附屬鄭州市中心醫院消化內一科，鄭州 450000；3.新鄉醫學院第一附屬醫院新生兒科，新鄉 453100)

目的 評價酪酸梭菌二聯活菌散預防新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)的效果和安全性。方法 采用前瞻性、隨機、空白對照的臨床試驗方法，將232例患兒納入研究，其中210例完成研究。對照組98例給予常規治療，治療組112例除常規治療外，加用酪酸梭菌二聯活菌散，每次0.5袋，bid；攝入活菌量5×106CFU·d-1。均連續治療7 d。結果 與對照組比較，治療組NEC發生率無明顯降低趨勢，差異無統計學意義(RR：0.471，95%CI：0.196～1.134)。但將發生NEC及死亡的風險作為整體分析，治療組該風險顯著下降 (RR：0.438，95%CI：0.196～0.978)。結論 酪酸梭菌二聯活菌散對早產兒有潛在的益處，可降低NEC風險。

酪酸梭菌二聯活菌散；極低出生體質量兒；壞死性小腸結腸炎，新生兒

新生兒壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)是新生兒尤其是早產兒中最常見的急腹癥，NEC的發生與胎齡/體質量比值呈負相關[1]。NEC是多種因素聯合作用所致的疾病，尚未發現發生于無菌的動物模型體內[2]。正常菌群減少、致病菌增加是NEC發生的重要因素之一。早產兒大多數系剖宮產出生，無法實施母乳喂養，并且常由于使用抗菌藥物造成胃腸道內正常菌群建立延遲[3]。近期一項系統性臨床隨機對照試驗顯示，酪酸梭菌二聯活菌散能夠顯著降低NEC發生[4]。有關酪酸梭菌預防NEC的報道筆者較少看到報道，國外常使用的菌株及其作用不能代表國內使用的藥物[5]。2008年7月25日至2012年7月31日，筆者通過隨機、雙盲臨床試驗對使用酪酸梭菌二聯活菌散預防極低出生體質量兒NEC發生的預防作用和安全性進行評價，以期為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在新鄉醫學第一附屬醫院新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit，NICU)住院的極低出生體質量NEC患兒232例。除外嚴重心肺疾病、嚴重感染、先天性消化道畸形、先天性遺傳性疾病、已處于NECⅠA-ⅠB階段的患兒以及圍產資料不完整的患兒。共有210例完成研究。本研究經過新鄉醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，每例患兒進入試驗前，均告知其父母本研究目的和方法，經患兒家長知情同意后簽署知情同意書。

1.2 試驗設計 本研究為前瞻性、隨機、空白對照試驗設計。將入選病例進行編號，分為2組，隨機數字末尾數為奇數進入對照組，偶數進入治療組。治療組每日口服酪酸梭菌二聯活菌散(山東科興生物制品有限公司生產，批準文號：國藥準字S20020014，每袋含藥粉0.5 g，含酪酸梭菌活菌數不低于1.0×107CFU·g-1、嬰兒型雙歧桿菌活菌量1.0×108CFU·g-1)0.5 g加入溫開水3 mL稀釋，po；對照組口服安慰藥(市售葡萄糖粉0.5 g加溫開水3 mL稀釋)。采用隨機表編號告知治療者分配編號，確定空白對照或是干預治療，主管醫生及護士均未被告知所喂養的是藥物或安慰藥。觀察期間不使用任何含益生菌的制劑或食物。所有受試對象均按照中華醫學會兒科學分會新生兒學組頒布的早產兒管理指南進行臨床管理[6]。對患兒母親產前、產時情況進行對比分析，如產前有無胎盤早剝、胎膜早破等；是否使用糖皮質激素、抗菌藥物；產時情況如分娩方式，有無知悉搶救病史等。兩組患兒常規治療方案主要為普通配方奶喂養，部分靜脈營養支持；不能經口喂養的患兒則使用全胃腸外靜脈營養支持；呼吸困難明顯的患兒，給予呼吸支持，根據疾病嚴重程度選擇機械通氣或者經鼻持續正壓通氣；對于住院期間合并感染的患兒，給予抗菌藥物。同時記錄患兒喂養方式及時間、抗菌藥物使用時間、腸外營養使用時間、機械通氣時間、經鼻持續正壓通氣時間及吸氧時間。

極低出生體質量兒生后盡早開奶(一般不超過生后12 h)，如果能耐受，慢慢增加奶量，每天記錄并評價，如有喂養不耐受跡象，如胃殘留物、腹脹、腹瀉或嘔吐則停止腸內喂養，不符合經口喂養條件的常選用間歇鼻飼法或者開始僅給予微量喂養。

1.3 觀察指標 采用調查表的方式收集兩組患兒臨床資料，包括：①產前因素，有無胎盤早剝、胎膜早破、妊娠高血壓綜合征等疾病；產前是否使用糖皮質激素、抗菌藥物；②產時情況，分娩方式、有無窒息搶救病史、阿氏評分；③患兒一般狀況及住院期間情況，性別、胎齡、出生體質量、納入研究時體質量、研究結束時體質量、出生時窒息情況、肺透明膜病、動脈導管未閉、呼吸衰竭等疾病的發生情況，喂養方式及其時間、抗菌藥物使用天數、腸外營養使用天數、使用機械通氣天數、經鼻持續正壓通氣天數、吸氧天數。阿普加評分參考《實用新生兒學》標準。

NEC診斷標準參照《實用新生兒學》，根據新生兒NEC修正Bell分期標準對NEC進行診斷及分級[7]，分為ⅡA-ⅢB期。

1.4 統計學方法 計數資料采用卡方檢驗；計量資料均為偏態分布，采用Mann-Whitney U 檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料 共232例患兒納入研究，其中脫落9例(原因不明)，剔除患兒13例(調查表填寫不規范3例，家屬要求退出研究10例)，實際完成210例，其中治療組112例，對照組98例。

兩組產婦一般情況比較，胎盤早剝、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎等疾病發生率差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

兩組患兒的一般狀況、常見疾病發生情況和常規治療情況具有可比性，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2～4。治療組與對照組相比，早產兒并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)，其中膿毒血癥發生率，治療組2.68%，對照組3.06%；肺炎發生率，治療組 6.25%，對照組5.10%；胃食管反流發生率，治療組5.36%，對照組11.22%；喂養不耐受發生率，治療組22.32%，對照組24.49%。見表3。

2.2 NEC發生率及死亡情況分析 NEC發生率，治療組6.25%，對照組13.27%，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患兒NEC發生風險0.471(95%CI：0.196～1.134)，差異無統計學意義。患兒死亡，治療組1例(0.89%)，對照組2例(2.04%)；將死亡患兒數與NEC患兒數作為一個整體進行分析后，治療組發生死亡或NECⅡA-ⅢB階段風險明顯低于對照組，危險度RR =0.438(95%CI：0.196～0.978)，見表5。

表1 兩組產婦患病情況 例

表2 兩組患兒一般狀況

表3 兩組患兒各種常見疾病發生情況 例

表4 兩組患兒常規治療情況分析 d

表5 NEC發生率及死亡情況分析 例

2.3 安全性評價 治療期間，兩組患兒均未出現不良事件和藥物相關的不良反應。發生肺炎、敗血癥及死亡的患兒標本檢查如痰培養、血培養中均沒有發現酪酸梭菌活菌或嬰兒型雙歧桿菌活菌增長。

3 討論

壞死性小腸結腸炎主要發生于早產極低出生體質量兒，發病率高達7%，病死率15%～30%，存活患兒常會遺留不同程度的后遺癥，包括腸狹窄、短腸綜合征、反復發作的膿毒血癥、生長發育遲緩和神經發育障礙等[8-9]。

低出生體質量兒發生NEC的概率及死亡率均高，益生菌能通過防止有害腸道菌群的遷移降低NEC的發生[10-11]。早產兒出生后腸道菌群定植過程復雜，決定菌群種類、數量、組成結構的因素較多，主要包括胎齡、生產方式[12]、喂養方式[13]、生活環境[14-15]、是否住院和抗菌藥物的應用等[16-17]。早產兒生后常與母親隔離，在相對無菌的重癥監護室中。配方乳人工喂養、常規腸道外營養以及常規使用抗菌藥物預防感染，可導致腸道內共生菌定植延遲和菌群多樣性缺乏，而致病菌大量異常定植[2，17-18]。

一些學者提出口服益生菌作為極低出生體質量兒的常規治療方法是安全的[19]。酪酸梭菌二聯活菌散是新一代微生態制劑-產酪酸菌制劑，可促進雙歧桿菌等腸道有益菌的生長；分泌酪酸菌素，有效抑制有害菌，清除腸道有害菌群及毒素，恢復腸道菌群平衡[20]，避免腸道內環境使其不被抗菌藥物破壞；其大量分泌的酪酸可作為腸黏膜細胞主要的營養成分，增強腸道黏膜屏障功能、降低腸道通透性，防止腸道細菌和內毒素移位[21]。

目前普遍認為益生菌與腸上皮細胞共同構成了腸道的屏障，促進腸上皮細胞分泌IgA，增強腸道免疫作用；益生菌還可以減少過度的細胞凋亡，抑制機體過度的炎癥反應。益生菌可能通過這些作用機制降低極低出生體質量兒NEC的發病率。

一些學者報道使用益生菌NEC或死亡發病率較低[13，22]，本研究顯示對照組和治療組NEC的發病率和死亡率差異無統計學意義，但將NEC和死亡的發生總人數作為整體后重新分析，可以發現治療組發生死亡或NECⅡA-ⅢB階段的風險低于對照組。因此，本研究并不能證明配方奶中加入酪酸梭菌二聯活菌散能夠減少NEC的發生，但將死亡率和NEC的風險作為一個整體合并后重新分析卻發現酪酸梭菌二聯活菌散能夠減少這些不良事件的發生。

MILLAR等[23]認為益生菌不同于傳統藥物，其最佳的生產、運輸方式以及用量和禁忌證尚不清楚。另外，益生菌作為一種特殊藥物在預防NEC時使用多大劑量、多長時間的研究尚欠缺。因而對益生菌預防NEC的研究有待進一步完善。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.019

2013-09-09

2013-10-25

趙林靜(1970-)，男，河南新鄉人，講師，在讀博士，研究方向：細菌感染的機制與防治。E-mail：nic315@sina.com。

石計朋(1981-)，男，河南太康人，主治醫師，碩士，主要研究方向：新生兒疾病。E-mail：jipengshi@126.com。

R975.3；R722.1

B

1004-0781(2015)03-0350-03