聯合用藥的藥學服務實踐分析

何勝蘭，蘇曉丹

(廣州軍區武漢總醫院藥劑科，武漢 430070)

聯合用藥的藥學服務實踐分析

何勝蘭，蘇曉丹

(廣州軍區武漢總醫院藥劑科，武漢 430070)

目的 減少臨床聯合用藥患者不良反應的發生率，促進合理用藥。方法 結合藥師在臨床5例藥學服務實例，以合理用藥為出發點，對臨床聯合用藥存在的問題進行分析。結果 聯合用藥后，患者雖不同程度發生不良反應，但經藥師與臨床醫護人員及時溝通，藥物不良反應得到有效控制，且患者病情得到有效緩解，取得了較滿意的臨床效果。結論 藥師必須熟練掌握藥物相互作用機制及代謝途徑。深入臨床，切實了解臨床用藥情況，充分考慮患者年齡、病史、用藥史，及時調整給藥時間及給藥劑量。與臨床醫護人員形成優勢互補，才能避免臨床聯合用藥不良反應的發生，促進藥物使用更加合理。

聯合用藥；不良反應；藥學服務

聯合用藥的初衷是增強藥物的臨床治療效果。但調查結果顯示，聯合用藥品種越多，藥物相互作用所引起的不良反應發生率越高[1]。因此，如何合理聯合用藥，將不良反應降到最低，是藥師工作關注的重點。現將我院聯合用藥的藥學服務實例分析列舉如下。

1 實例分析

1.1 多種基礎疾病共存患者的聯合用藥 患者，男，79歲，患有高血壓、糖尿病多年，因心房顫動(房顫)入住我院老年一科，治療房顫服用地高辛(0.25 g·d-1)近5年，血藥濃度監測顯示，血地高辛濃度約為1.2 ng·mL-1。該患者長期以來聯合應用的藥物有地高辛、苯磺酸氨氯地平、阿卡波糖，且無明顯不適。患者住院期間肺部感染，醫師給予口服克拉霉素(1 000 mg·d-1)治療。治療第9天，患者出現腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀。經測定血藥濃度，血地高辛濃度3.5 ng·mL-1，心電圖顯示竇性心律過緩。鑒于患者體內血地高辛濃度過高，且上述不良反應是在使用克拉霉素后發生，暫停用地高辛和克拉霉素。36 h后，患者不適癥狀有所改善，且體內血地高辛濃度降為2.0 ng·mL-1。

可以判定，該患者是使用克拉霉素后引發一系列不良反應。據文獻[2]報道，人體內部分地高辛通過腸道細菌遲緩真桿菌代謝失活。而克拉霉素對該菌的殺滅作用很強，可抑制地高辛在腸道失活，增加地高辛在腸道的吸收，導致血地高辛濃度升高。研究表明，地高辛為P-糖蛋白底物，而克拉霉素為P-糖蛋白抑制藥，抑制P-糖蛋白介導的地高辛跨細胞膜轉運，增加其在小腸的吸收，減少其在腎臟的排泄，導致地高辛血藥濃度升高50%[3]。基于以上兩種因素，地高辛聯用克拉霉素，使地高辛的血藥濃度升高，發生地高辛中毒。

有文獻報道[4]，血地高辛濃度增加與克拉霉素呈劑量依賴性，故地高辛聯用克拉霉素時，應當調整給藥方案，地高辛改為0.125 g·d-1，克拉霉素改為500 mg·d-1，并隨時監測血地高辛濃度，可有效避免地高辛毒性反應。 阿卡波糖應在每餐第一口飯時服用，而地高辛則應在每天約21：00服用，同時注意監測血藥濃度，并及時調整給藥方案[5]。苯磺酸氨氯地平每天9：00服用，避免藥物相互作用引發的不良反應。調整治療方案后，該患者不良反應得到明顯改善，肺部感染有效地控制。

1.2 需長期用藥維持治療的患者聯合用藥

1.2.1 苯磺酸氨氯地平聯合應用他克莫司 患者，女，46歲，因腎移植手術入住我院泌尿外科，有3年高血壓史。出院時醫囑給予他克莫司、苯磺酸氨氯地平治療方案。3個月后該患者來院復診，主訴雙側乳房觸痛感和沉重感，乳頭溢液，來院當天急性腹瀉。

經檢查，該患者卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH) 和雌二醇濃度正常，但血催乳素濃度輕度升高；血他克莫司谷濃度32.8 ng·mL-1，他克莫司在成人腎移植患者中治療濃度范圍為8～15 ng·mL-1[6]，檢測結果遠遠超出了正常范圍，極易引起腎毒性。

苯磺酸氨氯地平屬二氫吡啶類鈣離子拮抗藥，是治療高血壓的常用藥物，該類藥物是CYP450同工酶的強抑制藥。他克莫司主要通過肝臟細胞色素P4503A酶系統廣泛代謝，進行脫甲基作用或羥化作用，故苯磺酸氨氯地平可以抑制他克莫司在肝臟的代謝,減慢其消除，導致他克莫司濃度明顯增加，繼而出現相關毒性。有資料顯示[7]，鈣離子(Ca2+)拮抗藥通過抑制Ca2+介導的淋巴細胞增殖，減少器官移植后急性排斥反應。權衡利弊后醫生采用他克莫司聯用氨氯地平。

苯磺酸氨氯地平主要由CYP3A代謝，是P-糖蛋白底物[8]，他克莫司也是P-糖蛋白底物。P-糖蛋白存在于腸上皮細胞、膽汁微管細胞、血腦屏障、淋巴細胞和管腔表面的腎近曲小管細胞，可影響藥物在腸道的吸收及其在體內的分布、代謝和排泄，這些可能是他克莫司與其他藥物發生藥動學相互作用的原因[9]。該患者急性腹瀉，腹瀉腸道炎癥后，腸上皮細胞受損，有關報道[10]表明，這些癥狀會影響CYP3A和P-糖蛋白活性，導致苯磺酸氨氯地平競爭性抑制他克莫司代謝，從而降低他克莫司清除率，導致他克莫司濃度異常增加。

該患者復查時血他克莫司濃度偏高。結合KHAIRA等[11]報道得知，該患者溢乳、乳腺痛等不良反應與他克莫司聯用苯磺酸氨氯地平有關。報道顯示，患者移植前單用氨氯地平和移植后單用他克莫司都并未出現上述癥狀，所以推斷他克莫司和氨氯地平的相互作用導致溢乳和乳腺痛。腎移植患者聯合用藥時如意識到該潛在相互作用，可避免不良反應[12]。為減少腎移植后排斥反應及藥物不良反應，并有效控制高血壓，患者需長時間服用他克莫司及降壓藥。張治國等[13]認為，維拉帕米是Ca2+拮抗藥物中最適合作為腎移植患者的降壓藥。維拉帕米是重要的CYP3A抑制藥，與經P450 3A途徑代謝的藥物聯合使用時，可能會發生相互作用。該藥可以抑制他克莫司代謝，對腎移植患者體內血他克莫司濃度的影響在最初呈漸進性，穩定后又與其劑量有關，及時調整他克莫司劑量，肝腎毒性作用并未增加，反而有所改善。故可以減少他克莫司使用劑量，通過影響細胞內外鈣的轉運從而減少肝、腎細胞P450酶產生，減少對肝腎細胞毒性，具有重要的臨床應用價值及社會經濟效益。因此，醫生將苯磺酸氨氯地平改為維拉帕米。治療7 d后，患者訴不適癥狀逐漸消失，復查血他克莫司濃度為14.05 ng·mL-1，已在安全治療濃度范圍，有效避免了腎毒性不良反應。

1.2.2 奧美拉唑聯合應用氯吡格雷 患者，男，65歲，1年前在醫院實施冠狀動脈內支架置入術，術后長期服用阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹林，100 mg·d-1)，氯吡格雷75 mg·d-1、阿托伐他汀鈣(每晚20 mg)、奧美拉唑(20 mg·d-1)等藥物預防冠狀動脈再狹窄。近期患者主訴時常心絞痛，胃灼燒感，再次入住我院心內科。經冠狀動脈造影檢查，該患者冠狀動脈術后再次狹窄。胃有灼燒感，可能與長期使用阿司匹林腸溶片引起的胃腸道不良反應有關。患者長期堅持治療，并且術后用藥效果不佳，醫生建議進一步檢查，在調整藥物治療方案上非常謹慎。經查閱大量文獻得知，氯吡格雷與阿托伐他汀鈣聯合用藥不存在負面影響[14]。但從JUURLINK等[15]病例對照研究得知，奧美拉唑可以使心肌梗死復發風險增加40%，而泮托拉唑與再次心肌梗死無相關性。質子泵抑制藥與氯吡格雷聯合應用時，可能因競爭CYP450 同工酶相同位點而發生藥物相互作用，其程度取決于藥物與CYP450 同工酶相對親合力[16]。常用質子泵抑制藥中，泮托拉唑與該酶親和力最小[17]，故泮托拉唑聯合氯吡格雷能更好地避免心肌梗死事件再次發生。并且泮托拉唑是臨床緩解非甾體抗炎藥致消化道反應的推薦藥物[18]。氯吡格雷是一種二磷酸腺苷受體(P2Y12) 拮抗藥，通過抑制二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate，ADP)誘導的血小板聚集而發揮其抗血小板作用，但可延緩潰瘍面愈合，從而增加消化道損傷風險[19]。權衡利弊后，醫生將藥物治療方案調整為阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、泮托拉唑。治療一周，患者感覺胃部不適有所改善。但還必須告知患者定期來院復查，以便及時調整藥物治療方案。

1.3 多器官功能衰竭患者的聯合用藥 患者，女，81歲，2013年12月10日因慢性阻塞性肺疾病并發慢性左心衰竭入住我院，住院后體檢：患者雙肺可聞及濕性啰音，呼吸困難，嗜睡，少尿，雙下肢水腫，發紺，腹脹腹痛，初步診斷是重癥肺炎合并心、肺、腎功能衰竭。治療方案：吸氧，血液透析，口服氨茶堿片，每次100 mg，tid；呋塞米片，100 mg·d-1；地高辛片，0.125 mg·d-1；復方甲氧那明膠囊(商品名：阿斯美，鹽酸甲氧那明12.5 mg，那可丁7 mg，氨茶堿25 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg)，每次2粒，tid，注射西地蘭(0.2 g·d-1)，鹽酸莫西沙星(400 mg·d-1)、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(每次1.25 g，bid)，鹽酸溴己新及腸外營養液。入院3 d，該患者體征無明顯改善，夜間咳嗽加重，咳黃濃痰，嘔吐，渾身無力。醫生將頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉改為美羅培南(每次1 g，tid)，入院第6天，患者精神有所好轉，偶咳黃濃痰，檢查肝功能異常，腎功能異常加重，且患者左手臂、右下肢及后背出現不規則透亮水皰，考慮患者既往有頭孢菌素類藥物過敏史，不排除是藥疹，故停用美羅培南，次日醫生查房，該患者水皰加重，遍及胸前、右手臂、左下肢等部位。

經醫生和藥師查閱患者用藥情況，并查閱相關文獻[20]得知，莫西沙星多致光敏性皮膚損傷，但也可以引起大皰性皮膚損傷，也有報道美羅培南致皮膚出現大皰的病例[21-22]。初步認定可能是莫西沙星和美羅培南聯合使用導致皮膚嚴重不良反應。臨床藥師建議醫生停用鹽酸莫西沙星，密切觀察患者情況，進一步按皮膚科會診給予口服氯雷他定、維生素B，外擦爐甘石搽劑。患者皮膚水皰未再進展，繼而出現水皰干涸、大面積脫皮。鑒于該患者肺部感染，醫生繼續使用美羅培南，將莫西沙星更換為左氧氟沙星(500 mg·d-1)。在院期間體檢，患者肝功能異常，血壓下降。文獻[23]報道美羅培南可致肝、腎損傷，故臨床藥師建議醫生繼續停用美羅培南，并使用予多烯磷脂酰膽堿注射液保肝治療。將美羅培南再次更換為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉[24]，左氧氟沙星經腎排泄，故將劑量改為250 mg·d-1，血壓下降，應慎用氨茶堿[25]，故將氨茶堿劑量調整為100 mg·d-1，至入院第24 天(2014年1月3日)該患者全身換為完好新生皮膚，無感染，且肺部感染得到有效控制，呼吸較前流暢，血壓、肝功能均恢復正常，腎功能好轉。

1.4 接受多個醫療單位或者多名醫生治療的患者 患者，女，68歲，長期服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好且未感身體不適。患者因腳氣復發，服用伊曲康唑(每次200 mg，bid)4 d后，下肢水腫。我院初步診斷為高血壓藥物和伊曲康唑聯用引起的不良反應，故建議先暫停伊曲康唑。停藥后2～3 d，下肢水腫逐漸消失。

藥師查閱相關文獻得知，該患者不良反應與張善堂等[26]報道相似，下肢水腫是二氫吡啶類鈣拮抗藥的特異性不良反應，與劑量有關，故該患者下肢水腫可能是血尼非地平濃度升高所致不良反應。

從細胞色素P450酶介導的相互作用來分析，尼非地平是CYP3A4底物，伊曲康唑是CYP3A4抑制藥，兩種藥物聯用后，后者抑制前者在體內的代謝，故血尼非地平濃度升高。綜合以上兩種因素，建議患者減少尼非地平劑量或者口服次數，既不耽誤治療腳氣，又可避免藥物不良反應。

2 結束語

臨床上聯合用藥日益常見，如何合理使用藥物，避免聯合用藥不良反應，是臨床合理用藥的焦點。以上聯合用藥實例提示，藥師應當熟練掌握藥物作用機制及代謝途徑，聯合用藥時緊密結合臨床，充分考慮患者年齡、病史、用藥史，及時調整給藥時間及給藥劑量，根據病情適當調整用藥品種，并與臨床醫務人員密切溝通，掌握患者用藥情況，指導臨床聯合用藥，減少患者用藥不良反應，使聯合用藥更加合理，確保患者用藥安全。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.037

[本欄目由默沙東(中國)股份有限公司協辦]

2013-09-24

2013-10-25

何勝蘭(1983-)，女，湖北浠水人，主管藥師，學士，主要從事醫院藥學工作。 電話：027-50772875，E-mai：hslyzx@163.com。

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