馬來酸依那普利葉酸治療H型高血壓93例

駱高江，季寧寧，倪市毛

(浙江省義烏市中心醫院心內科，義烏 322000)

馬來酸依那普利葉酸治療H型高血壓93例

駱高江，季寧寧，倪市毛

(浙江省義烏市中心醫院心內科，義烏 322000)

目的 觀察馬來酸依那普利葉酸治療伴有同型半胱氨酸(Hcy)升高高血壓(H型高血壓)的臨床療效。方法 H型高血壓患者185例，隨機分為治療組93例和對照組92例，治療組給予馬來酸依那普利葉酸片(10 mg+0.8 mg·d-1，qd)，對照組給予馬來酸依那普利片(10 mg·d-1，qd)，治療24周。觀察服藥前及服藥后24周末血壓、血壓變異性(BPV)、血漿Hcy、頸動脈內膜厚度(IMT)變化。 結果 治療24周后，兩組血壓均顯著下降(P<0.05)；治療組治療24周末24 h平均收縮壓(24 hSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)、白晝收縮壓(dSBP)較對照組降低(P<0.05)。兩組治療24周末24 hSBPV、dSBPV、nSBPV、24 hDBPV、dDBPV、nDBPV均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療組治療24周末24 hSBPV、dSBPV 、24 hDBPV、dDBPV低于同時間點對照組(P<0.05)。治療組血漿Hcy水平顯著降低，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01)。治療組IMT水平較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 馬來酸依那普利葉酸片能有效改善H型高血壓患者血壓、血壓變異性、血漿Hcy、IMT水平，延緩動脈硬化進程。

馬來酸依那普利葉酸片；高血壓，H型；血壓變異性；血漿Hcy；內膜厚度，頸動脈

高血壓是最常見的心血管疾病。人體血中的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)超過10 μmol·L-1稱為高Hcy血癥[1]。近來多項研究提示，高Hcy成為高血壓新的危險因素[2]。H型高血壓是指伴有高Hcy血癥的原發性高血壓[3]。有研究表明，高Hcy和高血壓可能是患者死亡的最重要危險因素[4]。我國人群血漿Hcy水平較西方人群偏高，因此，對于我國高血壓人群，同時降低血壓和血漿Hcy水平具有重要意義。馬來酸依那普利可降低血壓，葉酸可降低血漿Hcy水平，馬來酸依那普利葉酸片于2008年3月被國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準上市，是全球第一個批準用于治療Hcy升高和伴有Hcy升高高血壓的藥物。馬來酸依那普利葉酸片作為最新的降Hcy藥物，是干預控制H型高血壓的有效措施，其作用已經得到肯定。2013年1—12月，筆者通過隨機對照試驗，觀察馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者血壓、血壓變異性、血漿Hcy水平、頸動脈內膜厚度(intima media thickness,IMT)水平及動脈粥樣硬化的干預效果。

1 資料與方法

1.2 治療方法 兩組患者均停用所有影響血壓的藥物1周，行首次動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitor，ABPM)后，治療組早晨口服馬來酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20103723,規格：馬來酸依那普利10 mg+葉酸0.8 mg)10.8 mg·d-1；對照組早晨口服馬來酸依那普利片(杭州默沙東制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20040008，規格：10 mg)，10 mg·d-1。療程均為24周。

組別例數年齡/歲性別男/例女/例BMI/[kg·(m2)-1]24hSBP24hDBPmmHgHcy/(μmol·L-1)IMT/mm對照組9264．3±8．3494325．9±2．7152．3±9．195．2±7．418．8±6．91．3±0．7治療組9363．1±7．4504326．7±2．6153．5±9．694．4±6．919．7±6．31．4±0．6P>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05

1.3 觀察指標 治療前及治療24周末分別監測動態血壓(美國太空實驗室公司217型動態血壓監測儀)，其中白晝(8：00—20：00)每30 min、夜間(20：00—8：00)每60 min自動測壓并記錄以下數據：24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP。血壓變異性(blood pressure variability,BPV)計算：相應時段的動態血壓標準差除以動態血壓平均值所得的變異分數表示，例如24 hDBPV=24 hDBPSD/24 hDBP。

清晨空腹采血，循環酶法測定血漿Hcy濃度(采用美國雅培公司C8000全自動生化分析儀)。

IMT檢查，所有超聲檢查均由我院超聲科同一名醫師完成(美國菲利普公司PHILIPS IE-33彩色超聲診斷儀)。

2 結果

2.1 血壓 經過24周治療，兩組患者血壓均顯著下降(P<0.05)；治療24周末治療組24 hSBP、24 hDBP、dSBP較對照組低(P<0.05)，見表2。

2.2 BPV 治療后兩組24 hSBPV、dSBPV、nSBPV、24 hDBPV、dDBPV、nDBPV均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療24周末，治療組24 hSBPV、dSBPV、24 hDBPV、dDBPV低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.3 血漿Hcy水平 治療組血漿Hcy水平顯著降低，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組IMT水平明顯較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

3 討論

當前，心腦血管疾病是我國人群死亡的重要原因之一。高血壓是我國腦卒中、冠心病的主要危險因素。 據統計，目前全國有2億多高血壓患者，而其中伴有Hcy升高的高血壓患者高達75%。GAHAM等[5]研究發現，高血壓與高Hcy這兩個危險因素在導致心腦血管事件上存在明顯的協同作用，H型高血壓患者心腦血管事件發生率約為單純高血壓患者5倍，為正常人的25～30倍。因此，在我國做好H型高血壓患者的二級預防，可以在很大程度上降低心腦血管事件發生率。

BPV可描述血壓在一段時間內波動程度，是體內神經內分泌動態調節綜合平衡的結果。24 h無創動態血壓監測，家庭自測血壓和長期診室隨訪血壓測定是常用的方法。多項研究發現，BPV是心腦血管事件風險的預測因素，其與頸動脈粥樣硬化、左室肥厚、腔隙性腦梗死等靶器官損害密切相關，而降低BPV成為高血壓治療的新靶點。BPV降低的獲益等于甚至大于高血壓患者平均血壓控制良好對靶器官的保護作用及預后[6]。ASCOT-BPLA研究表明，BPV與腦卒中、冠心病事件的發生風險顯著相關，BPV增高的高血壓患者心腦血管事件發生風險顯著升高， BPV較平均血壓更能預測心血管事件的發生，因此改善BPV顯得尤為重要[7]。而不同降壓藥對高血壓患者的BPV有不同的影響[8]。

組別與時間例數24hSBP24hDBPdSBPdDBPnSBPnDBP對照組92 治療前152．3±9．195．2±7．4155．6±7．097．3±4．9140．6±6．391．4±4．2 治療24周末136．9±6．2?187．8±4．4?1138．8±6．9?183．5±4．3?1131．2±6．1?180．1±3．7?1治療組93 治療前153．5±9．694．4±6．9157．2±7．196．7±4．6141．3±6．290．2±4．6 治療24周末131．4±5．5?1?280．8±4．7?1?2132．7±6．8?1?282．0±3．8?1129．7±5．8?178．9±3．6?1

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組同時間點比較，*2P<0.05

組別與時間例數24hSBPV24hDBPVdSBPVdDBPVnSBPVnDBPV對照組92 治療前13．7±2．616．0±3．513．5±2．915．7±3．59．4±2．812．2±3．8 治療24周末10．8±2．3?113．4±3．3?110．3±2．1?112．9±3．2?18．8±3．1?110．4±3．6?1治療組93 治療前13．6±2．515．1±3．213．3±2．815．4±3．39．3±2．911．8±3．6 治療24周末9．0±2．2?1?211．9±2．8?1?218．5±1．9?1?210．8±2．7?1?28．7±2．4?110．3±3．3?1

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組同時間點比較，*2P<0.05

組別與時間例數Hcy/(μmol·L-1)IMT/mm對照組92 治療前18．8±6．91．3±0．7 治療24周末17．9±6．71．2±0．5治療組93 治療前19．7±6．31．4±0．6 治療24周末8．4±4．8?1?21．0±0．4?2?3

與本組治療前比較，*1P<0.01，*3P<0.05；與對照組同時間點比較，*2P<0.05

血管內皮損害是動脈硬化的始動因子，高Hcy不僅損傷血管內皮，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維，促進內皮細胞凋亡和功能障礙。同時還可以直接誘導刺激血管平滑肌細胞增殖，通過信號轉導方式干擾正常平滑肌細胞的功能。高Hcy還可激活單核細胞，使其表面黏附分子表達增加，促進血管內皮損傷。由于高Hcy也能增強外周血白細胞黏附分子的表達，可以產生血管炎癥。此外，高Hcy可使內皮素分泌和釋放失衡，從而使得血管平滑肌收縮、痙攣，血小板粘附、聚集，促進血栓形成。無論血壓升高，還是Hcy升高均可損傷血管內皮，誘導平滑肌增殖，促進血栓形成，因而增加了動脈僵硬度，促進血管收縮與痙攣，加速了動脈硬化的進程[9]。

降壓藥物谷峰比值是評價兩次用藥間期中藥物降壓療效維持情況的指標，此比值常用百分比來表示，理想的谷峰比值至少要達到50%，才能保持大部分的峰值效應。因此，一種理想的降壓藥物應具備良好的降低血壓、血壓變異性和Hcy療效，同時患者有較好的耐受性及滿意的谷峰比值(>50%)。達到平穩降壓。

馬來酸依那普利屬于血管緊張肽轉換酶抑制藥，主要通過抑制在血壓調節過程中起重要作用的腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統而產生降壓作用。葉酸為機體細胞生長和繁殖的必需物質，葉酸經二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用，形成四氫葉酸(THFA)，后者與多種一碳單位結合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內很多重要反應及核酸及氨基酸的合成。因此外源性補充葉酸能夠促進Hcy甲基化過程，降低血漿中Hcy水平[10]。

本研究采用馬來酸依那普利葉酸片和馬來酸依那普利片進行比較。結果顯示，兩組患者血壓均顯著下降，馬來酸依那普利葉酸組治療24周末24 hSBP、24 hDBP、dSBP較對照組降低。兩組治療24周末24 hSBPV、dSBPV、nSBPV、24hDBPV、dDBPV、nDBPV均較治療前顯著降低；馬來酸依那普利葉酸組治療24周末24 hSBPV、dSBPV 、24 hDBPV、dDBPV低于同時間點對照組；馬來酸依那普利葉酸和馬來酸依那普利均能有效降低血壓和血壓變異性，但前者對降低24 hSBP、24 hDBP、dSBP、24 hSBPV、dSBPV 、24 hDBPV、dDBPV的效果更佳。馬來酸依那普利葉酸組能顯著降低血漿Hcy水平，與對照組相比，差異有統計學意義，而對照組不能降低Hcy水平。馬來酸依那普利葉酸組IMT水平與對照組相比明顯降低,提示馬來酸依那普利葉酸能夠延緩動脈硬化進程。

與馬來酸依那普利比較，馬來酸依那普利葉酸對血壓、血壓變異性有更好的控制作用，并能降低Hcy和IMT水平。馬來酸依那普利葉酸在有效降壓同時，并不改變血壓的周期節律變化，并且對節律紊亂者有改善作用。根據本研究，可以發現長期服用馬來酸依那普利葉酸能夠控制高血壓疾病進展、減少并發癥的發生，而且可預防或逆轉靶器官損害。因此采用馬來酸依那普利葉酸片控制H型高血壓，可以降低心腦血管病發生。

[1] 李建平，霍勇，劉平，等.馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學學報(醫學版)，2007，39(7)：614-618.

[2] 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010年修訂版[J].中國醫學前沿雜志：電子版，2011，3(5)：42-93.

[3] 胡大一，徐希平.有效控制“H型”高血壓-預防卒中的新思路[J].中華內科雜志，2008，47(12)：976-977.

[4] 陳光亮，霍勇，李建平，等.復方I類新藥依那普利葉酸片的創新思路[J].中國新藥雜志，2009，18(17)：1590-1593.

[5] GAHAM I M，DALY L E，REFSUM H M，et al.Plasm a homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project [J].JAMA，1997，277(22)：1775-1781.

[6] 張維忠.血壓變異研究進展和臨床意義[J].中華心血管病雜志，2011，39(1):23-24.

[7] ROTHWEL P M，HOWARD S C，DOLAN E，et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability maximum systolic blood pressure and episodic hypertension[J].Lancet，2010，375(12):895-905.

[8] WEBB A J，FISCHER U，MEHTA Z，et al.Effects of antihypertensivedrug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet，2010,375(12)：906-915.

[9] 王燕慧.葉酸減少心腦血管病風險的新機制[J].國際內科學雜志，2009，36(10):595-597.

[10] 吳瑞云，李小明.馬來酸依那普利葉酸治療H型高血壓100例臨床研究[J].中國藥物與臨床雜志，2013，13(5)：669-670.

DOI 10.3870/yydb.2015.03.014

2014-02-06

2014-03-10

駱高江(1977-)，男，浙江義烏人，副主任醫師，碩士，主要從事心血管內科臨床及介入工作。E-mail: luogaojiang@sohu.com。

R972.4；R544

B

1004-0781(2015)03-0335-04