肺結節病的診療新進展

付 晶 綜述，梁宗安 審校

(1.四川大學華西醫院，四川 成都 610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院急診內科，四川 成都 610072)

肺結節病的診療新進展

付 晶1，2綜述，梁宗安1審校

(1.四川大學華西醫院，四川 成都 610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院急診內科，四川 成都 610072)

肺結節病(lung sarcoidosis)是一種原因不明的變態反應性疾病。病理改變為非干酪性肉芽腫，可侵犯全身各器官，較多累及淋巴結、肺、肝、脾及皮膚等，好發于20～40歲女性。近年來隨著影像技術手段的提高及免疫病理知識的豐富，臨床對肺結節病的認識得到了極大提高。但是，由于該病的致病因素尚不明確，目前其最佳治療方法和免疫抑制劑治療療程尚存較大爭議。本文主要對肺結節病的診斷及治療新進展進行綜述。

肺結節病；診斷；治療；新進展

結節病是一種系統性、病因不明的以非干酪樣壞死性肉芽腫性病變為病理特征的疾病。可累及全身多個器官，最常累及呼吸和淋巴系統，臨床表現多種多樣。19世紀末英國醫生Hutchinson首先提出該疾病，描述臨床表現為皮膚多發結節。1889年Boeck提出“多發性皮膚良性類肉瘤病”，結節病由此而來。1911年Wolbach醫生首次描述在結節病肉芽腫中巨噬細胞內發現星狀小體[1]。結節病的病理學特征為肉芽腫形成。這些肉芽腫由被單核細胞、淋巴細胞和成纖維細胞包圍的巨噬細胞、組織細胞以及多形核巨細胞組成。在結節病患者的肺泡灌洗液中可發現大量的Th1樣細胞因子，如白介素-2(IL-2)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，γ-抗生素(INF-γ)過表達，表明該病中過度的免疫應答，T淋巴細胞和巨噬細胞的相互作用造成了肉芽腫的形成。

1 診斷

肺結節病臨床表現的多樣性使其診斷陷入困境，只有謹慎進行臨床-影像學以及病理學的評估才能明確診斷。目前常用的診斷方法有影像學檢查、纖維支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查、肺功能檢查及組織病理學檢查等。近年來，正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)技術在結節病的診斷中展露鋒芒[2，3]。在臨床中，肺結節病只有得到了組織病理學的證據才能確定，而組織學確診則需要多種檢查結合多個學科會診。對于疑似肺結節病的診斷流程見圖1。

1.1 影像學診斷

1.1.1 胸部X射線片與高分辨CT(HRCT) 肺結節病最常見的影像學改變是雙邊性、對稱性肺門淋巴結腫大和右側氣管旁淋巴結腫大。雙側肺門淋巴結腫大、單獨或合并縱膈淋巴結腫大，約占結節病患者的95%[4]。胸部X射線檢查可應用于肺結節病分期，根據X射線片結果可分為5期(0、Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期)。胸部CT檢查不僅可以顯示病變的特點，還可以協助采集病理學活檢標本，同時對縱膈淋巴結的檢測還可以發現重要的潛在目標，可結合纖維支氣管鏡超聲引導下針吸活檢取得更高陽性率[5]。同時，CT檢查還對評估肺部疾病的嚴重程度有一定作用，可幫助區別肺部疾病為可逆或不可逆，并提供重要的預后信息[6]。HRCT的出現大大提高了肺結節病的診斷準確率，HRCT發現的肺部異常與肺功能受損有關。HRCT中可見結節病呈多種影像學改變。包括肺門和縱膈結節影、磨玻璃樣陰影、沿著外周支氣管-血管分布的肺纖維化、肺實質結節影和粟粒樣改變。目前，HRCT在結節病的臨床監測中的具體作用尚不明確。然而，HRCT卻被證實為評估難治性結節病的急性肺泡炎癥成分的有效方法，這一點有助于判斷患者是否需要接受生物學療法治療。

圖1 疑似肺結節病診斷流程

1.1.2 18F-氟脫氨葡萄糖(18F-FDG)PET/CT 18F-FDG示蹤劑是葡萄糖類似物被轉運至細胞內，因在第二位碳原子上缺乏氧原子，不能進一步參與葡萄糖代謝而滯留于細胞內。由于腫瘤細胞的生物化學特性，常規靜脈注射18F-FDG 60 min后，腫瘤細胞對18F-FDG攝取較明顯而滯留細胞內，用PET/CT掃描顯像并計算出標準攝取值(SUV值)，當計算SUV值為2.5時，判別肺部孤立結節性病變為惡性的最佳閾值[8]。18F-FDG PET/CT用于鑒別肺部良惡性病變具有相當的準確性和臨床參考價值，常見的良性顯影病變為肉芽腫性炎癥病變。結節病作為一種非干酪樣壞死性肉芽腫性病變可應用18F-FDG PET/CT對其鑒別。Youssef等[9]對164例結節病患者進行了薈萃分析結果表明18F-FDG PET/CT診斷敏感性為89%，特異性78%，對結節病的診斷確定性高。有文獻報道用PET顯像觀察12例結節病患者療效，發現18F-FDG PET/CT顯像可以有效反映英夫利昔單抗(抗類風濕藥) 的藥物療效[10]。然而，如何取得非干酪樣肉芽腫病變的組織學標本對結節病的診斷仍然是至關重要的。Israel-Biet 等[11]對結節病診斷方法的研究中提出18F-FDG PET/ICT對結節病的定位及引導穿刺活檢有顯著的靈敏度。對結節病活性病變的取材活檢有指導作用，特別是對持續有癥狀但無法取得血清學炎性證據的患者，PET檢查意義尤其重大[12]。Mostard等[13]對89例結節病患者進行回顧性研究，提出PET結合血清學指標對結節病活性病灶檢出的靈敏度為80%，特異性為100%，同時有將釓67 ga掃描與18F-FDG PET/CT在結節病活性判斷中進行對比研究[14]，結果顯示其檢測整體靈敏度分別為88% 和97%，且提出特別是在縱隔肺門淋巴結和肺外病變的活動性判斷上，18F-FDG PET/CT顯像比67 ga掃描更為敏感。以上均提示PET/CT掃描是目前對活性病灶組織取樣的一個關鍵技術，既提高了組織活檢的診斷率，也降低了并發癥的風險，但因其價格昂貴，臨床上不作為肺結節病疑似患者的常規篩查方法。

1.2 纖維支氣管鏡檢查和BALF檢查 在纖維支氣管鏡鏡下可對肺結節病造成的支氣管損害和支氣管內膜結核進行鑒別。支氣管內膜結核為氣管支氣管黏膜和黏膜下結核，除炎性改變外，可有增生性結節，但肺結核病造成的黏膜損害較結節病更為嚴重，范圍更廣。臨床上還可以通過纖維支氣管鏡取BALF，進行細胞學檢查及病理組織學檢查。BALF有液態肺活檢的美譽，可以為臨床提供肺組織病理學、細菌病原學等依據，同時還可通過對肺間質性疾病患者的細胞分類，進行肺間質疾病的分期及分型。最新研究表明，BALF中CD4/CD8比值升高對診斷肺結節病有較高特異性。有臨床研究將結節病患者肺泡灌洗液檢查與肺部影像學檢查結合起來，對肺結節病診斷率與TBLB、支氣管黏膜活檢、纖維支氣管鏡(TBNA)比較無明顯差異，從而使患者免除活檢檢查，降低活檢并發癥的發生。有研究表明結節病患者中有臨床癥狀者BALF中淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值顯著高于無癥狀組，有癥狀者經激素治療后BALF中淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值較治療前均有明顯下降進一步提示BALF檢查對結節病活動性的判斷價值[15]。近期有研究提出，BALF中的可溶性髓系細胞觸發受體1 sTREM1是一項非常好的炎性指標，對結節病的診斷及活性判斷意義重大[16]。也有學者提出，檢測BALF中HLADR+CD8+T細胞及自然殺傷T細胞NKT 可提高診斷的準確性，可以鞏固BALF檢查在結節病診斷中的地位[17]。BALF檢查具有廣闊前景，具有無創傷、并發癥小、可重復性好、陽性率高等優點，是目前臨床應用的擇優手段之一，掌握好各項指標的臨床意義，對肺結節病的診斷具有重要意義。

1.3 支氣管內超聲(EBUS)引導下經支氣管肺活檢(TBB) 結節病常與肉芽腫性炎癥相關，累及支氣管肺血管和小葉中央組織，TBB常規用于獲取臨床-影像學診斷所需要的組織學標本。當其與支氣管黏膜活檢相結合，TBB在診斷肉芽腫性疾病和惡性腫瘤的準確率上得到大大提高。Shorr等報道了加用支氣管黏膜活檢后，TBB的診斷率提高了21%。EBUS介導的精細針吸活檢(FNA)對縱膈和肺門淋巴結進行采樣，對診斷結節病和進行肺癌的縱膈分期具有重大意義。Hong等[18]研究發現EBUS-TBNA診斷陽性率可達90%，且與經支氣管鏡肺活檢(TBLB)及支氣管鏡黏膜活檢(EBB)聯合診斷陽性率可達94%。EBUS-TBNA為一項準確的微創技術，可用于縱隔和肺門淋巴結的取材，對Ⅰ、Ⅱ期結節病診斷率高，應考慮為Ⅰ、Ⅱ期結節病診斷的首選檢查。Kitamura等評估了將EBUS-TBNA用于結節病的細胞學診斷的可行性，并與惡性腫瘤的淋巴結病變相比，所獲得的細胞學標本的診斷敏感性和特異性分別是65.3%和94%。當將細胞學和組織學檢查結合時，敏感性提高到87.5%。在一項采用EBUS介導的TBNA進行細胞學評估的研究中，Chee等報道了其診斷敏感性為64.5%且有較高的組內觀察者一致性。Plit等對EBUS-TBNA采樣后細胞學進行快速現場評估，后進行了TBB和EBB。快速評估的特異性為91%，敏感性為87.8%。該研究中TBB和EBB的敏感性分別為67%和29%。該研究還發現，將EBUS-TBNA與現場快速診斷相結合可以作為疑似結節病的一線檢查的診斷依據。然而，目前大多數中心還無法開展快速現場評估，從而使這一診斷方法在呼吸科的領域中廣為受限。

2 治療

結節病的治療主要是采用糖皮質激素和免疫抑制藥物，但因療程長，藥物的副作用在某種程度上影響了治療的順利完成。有研究表明，吸入表面激素可獲得較高的肺組織局部濃度而減少全身給藥的副作用，用于肺結節病的治療。1986年Selroos[19]首先報道了吸入表面激素治療肺結節病，2000年Paramothayan 等[20]報道，66例吸入激素的多中心隨機對照研究，胸部X射線(CXR)無改善，臨床癥狀和彌散功能改善。國內關于該治療鮮有報道，在臨床中，大部分結節病的患者無需使用藥物治療，應結合患者的臨床癥狀、影像學、肺功能受損情況以及特定器官受累等情況進行謹慎分析后，再決定是否給予口服和/或吸入糖皮質激素治療。對有癥狀且有影像學和/或肺功能下降(FVC或彌散功能較基礎值下降>15%)的患者應采取治療措施。一旦治療開始，療程至少堅持12～18個月。

2.1 糖皮質激素治療 大量研究對肺結節病中全身糖皮質激素治療的療效進行了評估，結果各異，在使用劑量、強度和減量方法上存在較多爭議。Delphi一致性對結節病的治療某些方面進行了評估，初步達成共識：①糖皮質激素為初始治療，疾病初期不推薦使用吸入糖皮質激素(ICS)。②甲氨蝶呤(MTX)為首選二線用藥。③成功減量為將激素用量減至潑尼松10 mg/d或等效劑量。美國胸科協會、歐洲呼吸協會、世界結節病協會等均推薦治療停止需進行為期1年的激素治療，用量為潑尼松20～40 mg/d治療1～3個月，隨后采用維持劑量治療6～9個月。然而，激素治療的療程為臨床經驗所得，并無有力證據支持。ICS可獲得較高的肺組織局部濃度而減少全身給藥的副作用，但在肺結節病中的應用也是療效各異。一項納入21例有癥狀的肺結節病患者的隨機、雙盲研究中，ICS的應用卻未能顯著改善咳嗽癥狀，10例接受了氟替卡松吸入的患者中，8位患者咳嗽癥狀獲得不同程度改善，而在11例使用安慰劑患者中，這些患者同時口服激素，6位患者的咳嗽癥狀改善。

2.2 免疫抑制劑治療 替代性使用免疫抑制劑治療肺結節病的指征如下：①應用糖皮質激素治療無臨床療效或生理指標的改變；②激素使用帶來嚴重不良反應，如體重增加明顯、骨質疏松或無法控制的血糖異常；③當患者無法將激素劑量減至10 mg/d以下時。常用免疫抑制劑包括MTX、咪唑硫嘌呤(AZA)、羥氯喹、環磷酰胺、英利昔單抗等。

2.2.1 MTX MTX是一種抗代謝物質，通過抑制葉酸還原酶來發揮作用，是治療結節病的二線用藥中最常見的一種。在一項隨機雙盲的試驗中，研究中對15例至少使用6個月MTX的患者在減少激素用量方面進行評估，發現MTX是減少激素用量的有效治療方法。近期的一項結合了結節病專家意見的系統性文獻搜索促使10多個國家關于MTX的應用指征、檢測、劑量和不良反應的循證推薦方案的制定。臨床使用MTX治療結節病所得益處與其免疫調節和抗炎特性有關。而隨治療帶來的不良反應，如骨髓抑制、肝毒性、機會感染等也需取得足夠重視。在治療開始前應對患者充分說明，并進行全血細胞計數、肝功能等指標檢測，同時，對肝炎和結核患者對該治療帶來的風險應充分評估。MTX推薦起始劑量為每周7.5 mg(同時服用葉酸)，隨后每2周增加2.5 mg，以達到每周15 mg的劑量。治療第1月每2周進行全血細胞計數，隨后每月1次，連續3月，同時進行肝功能監測。

2.2.2 來氟米特 來氟米特通過抑制嘧啶的合成和T淋巴細胞的增殖，來發揮免疫抑制作用。Baughman和Lower開展的一項回顧性研究中，32例患者采用了來氟米特進行治療，研究發現，慢性結節病患者對該藥耐受性良好，該藥不僅療效與MTX相似，而且毒性更小。

2.2.3 抗-TNF治療 結節病與T淋巴細胞介導的TNF活性增強的免疫反應有關。TNF-α和其他炎性介質，如能夠維持肺實質肉芽形成和纖維化的，由巨噬細胞釋放的前列腺素E2(PGE2)和IL-1。這為抗TNF治療提供了依據，同時小部分病例報告表明該療法的臨床療效和生理指標的改善顯著。在一項納入了138例肺結節病患者的II期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，Baughman等對英利昔單抗的作用進行了探討。在第0、2、6、12、18和24周，使用英利昔單抗或安慰劑(3 mg/kg或5 mg/kg)，并進行為期52周的隨訪，發現在第24周，英利昔單抗組的FVC/預測值%得到了顯著提高。根據臨床經驗，英利昔單抗能緩解胸部HRCT所見炎癥改變，進而穩定病情。雖然，如上有較多研究提示英利昔單抗對治療結節病帶來的利益，但該藥對結節病的療效仍缺乏有力證據，其療程尚不明確，可作為今后臨床研究的一個重要方向。

綜上所述，肺結節病的診治仍是目前醫療領域一大難點，國外有研究表明結節病的診斷常被延誤，即使是懷疑結節病的患者仍存在延誤診斷的情況，且常被誤診為結核病并已按照結核病治療方案進行治療[21]。結節病的診斷應采用多種手段聯合診斷，同時與臨床表現緊密結合，謹慎鑒別以提高診斷率。結節病的治療包括糖皮質激素(包括口服和吸入)抑制炎癥瀑布反應；免疫抑制劑，包括MTX和英利昔單抗等新型抗炎療法。可以想象，采用類似聯合治療克羅恩氏病和風濕性關節炎方法治療肺結節病具有光明前景。在獲得足夠多證據前，傳統的免疫抑制劑以及后續的生物療法仍是肺結節病治療的主流。

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New progress of the diagnosis and treatment of pulmonary sarcoidosis

FU Jing，LIANG Zong-an

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2014-08-20；

2014-10-09)