靶控輸注瑞芬太尼引起呼吸抑制的半數有效血漿靶濃度的研究

莫利群，曹 露，吳剛明

(瀘州醫學院附屬醫院麻醉科，四川 瀘州 646000)

靶控輸注瑞芬太尼引起呼吸抑制的半數有效血漿靶濃度的研究

莫利群，曹 露，吳剛明

(瀘州醫學院附屬醫院麻醉科，四川 瀘州 646000)

目的 探討靶控輸注(TCI)瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的半數有效血漿靶濃度(Cp50)。方法 擇期全麻手術患者28例，按照Dixon序貫法進行試驗，TCI瑞芬太尼的起始靶濃度為 5.0 ng/ml，血漿靶濃度由高到低設為5.0、4.5、4.0、3.5、3.0和2.5 ng/ml，下一例患者瑞芬太尼血漿靶濃度由上一例結果決定，增加或降低0.5 ng/ml輸注。應用Probit檢驗計算瑞芬太尼的Cp50及95%可信區間(95%CI)。結果 16例患者出現呼吸抑制，以呼吸頻率(RR)降低、血氧飽和度(SpO2)下降為主要表現。瑞芬太尼的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～ 3.97 ng/ml。結論 TCI瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50為3.26 ng/ml。

瑞芬太尼；靶控輸注；呼吸；血漿靶濃度

超短效阿片受體激動劑瑞芬太尼具有起效快、作用時間短、消除快的特點[1]，除了廣泛應用于全身麻醉鎮痛外，近幾年也大量用于清醒患者的鎮靜鎮痛[2～4]。但其發揮鎮靜鎮痛作用的同時，存在呼吸抑制的風險。本研究通過觀察清醒患者靶控輸注(TCI)瑞芬太尼時引起呼吸抑制的半數有效血漿靶濃度(CP50)，探討TCI瑞芬太尼有效血漿濃度的安全范圍，為臨床安全使用瑞芬太尼清醒鎮靜鎮痛提供理論依據和實驗數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月在我院將行擇期全麻手術患者28例，其中男11例，女17例，年齡 18 ～ 60歲，ASAⅠ～Ⅱ級，體重40～80 kg，術前所有患者心電圖、 胸片、 肝腎功能檢查正常，均不使用術前藥。排除標準：①對阿片類藥物過敏者；②酒精或藥物濫用者；③嚴重的心、肺疾病者；④體重指數 > 30 kg/m2。本研究已獲本院醫學倫理委員會審查批準，并與患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 患者入手術室后常規監測心率(HR)、無創血壓(NIBP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)。將鼻導管置入患者鼻腔內連接呼氣末二氧化碳監測儀監測呼吸頻率(RR)和呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)，以 4 L/ min流量持續吸氧。將瑞芬太尼1 mg用生理鹽水稀釋至20 ml(50 μg/ml)，按瑞芬太尼血漿靶濃度從5.0 ng/ml 至2.5 ng/ml分為六個階梯(5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5 ng/ml)，每個階梯相差0.5 ng/ml，采用 Dixon 序貫法法則[5]，從高劑量組(5.0 ng/ml)開始，采用Minto藥代動力學參數模型TCI瑞芬太尼。下一例患者所需瑞芬太尼的血漿靶濃度由上一例患者觀察結果決定，如果患者出現呼吸抑制(陽性反應)，則下一例降低一級靶濃度輸注瑞芬太尼，如果患者未出現呼吸抑制(陰性反應)，則升高一級進行輸注，直至出現第六個陰性—陽性反應的交叉點為止。

1.2.2 觀察指標 ①呼吸抑制：RR< 8次/分、SpO2< 90%、PETCO2> 55 mmHg判定為呼吸抑制[6]。若患者發生了呼吸抑制，則立即停止給藥，囑其深呼吸，觀察時間為15 min。②監測患者入室時、TCI瑞芬太尼前即刻、輸注后5、10、 15 min及發生呼吸抑制時的HR、SpO2、RR、SBP和DBP。當HR <50次/分鐘、SBP <基礎值70%時給予適量阿托品、多巴胺處理。③觀察惡心、嘔吐、頭暈、目眩及胸腹壁肌肉僵硬等不良反應的發生情況并給予相應處理。

1.3 統計學方法 采用SPSS 11.5軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間數據比較采用t檢驗，序貫資料采用Probit檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 瑞芬太尼Cp50在28例患者中出現呼吸抑制的共有16 例(圖1)，出現和未出現呼吸抑制的兩組患者的年齡、身高、體重差異無統計學意義(P> 0.05)。呼吸抑制大部分在輸注藥物后5～10 min內出現，以RR降低、SpO2下降為主要表現，僅有3例患者出現PETCO2升高，停藥并囑其深呼吸后，呼吸抑制均解除。序貫法計算得出瑞芬太尼的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～ 3.97 ng/ml。

圖1 瑞芬太尼不同血漿靶濃度時呼吸抑制的發生情況

2.2 不良反應 28例患者中，有1例HR降至49次/分，1例嘔吐，5例惡心，1例目眩，所有不良反應都出現在呼吸抑制患者中，停藥和相應處理后均好轉。

3 討論

瑞芬太尼和其它阿片類藥物一樣具有呼吸抑制的不良反應[7]，臨床上使用時既要發揮其鎮靜鎮痛的作用，又要避免呼吸抑制。因此，測定瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50十分必要。

序貫法可簡便地測定藥物Cp50值，可節約病例數并獲得準確度較高的數據[8]。序貫法適用于起效較快的實驗，本研究患者開始TCI芬太尼后2 min開始起效，5～10 min出現呼吸抑制，說明序貫法適用于測定TCI瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值。本研究表明，陽性與陰性的變化在3～4個劑量組之間波動，點較集中，增加了所得數據的可靠性。

瑞芬太尼抑制呼吸的機制同其它阿片類藥物一樣，主要通過激動腦干呼吸中樞 μ2受體產生劑量依賴性呼吸抑制[9]。這種呼吸抑制的特點為呼吸中樞對CO2的反應性降低，使得平靜時PaCO2升高和CO2反應曲線右移。也可影響腦橋和延髓呼吸中樞，延長呼吸周期、降低 RR[10]。臨床上呼吸抑制主要表現為RR降低甚至呼吸暫停，并在用藥 5～10 min時最為明顯[11]。本試驗中患者呼吸抑制大部分也發生在輸注瑞芬太尼后5～10 min。SpO2是臨床上常用的監測患者缺氧的指標。根據氧合曲線的特點，SpO2> 90%時，不會造成組織器官氧供的減少；而SpO2≤ 90%時，一旦PaO2輕度下降，就會造成SpO2的急劇下降。因此，RR和SpO2這兩個指標常用來研究阿片類藥物引起的呼吸抑制[12]。本實驗中呼吸抑制以RR降低、SpO2下降為主要表現，僅有3例患者出現PETCO2升高。其原因可能是TCI瑞芬太尼達到穩定血藥濃度引起呼吸抑制時機體PaCO2增高，通過中樞的化學感受器對通氣產生激動作用，部分拮抗了瑞芬太尼的呼吸抑制，使PETCO2在一定水平內尚能維持在正常水平。另外，瑞芬太尼對呼吸的抑制主要以呼吸頻率減慢為主，當出現呼吸暫停時PETCO2可降低為零，故只有少數患者PETCO2升高。

本研究結果顯示，瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～3.97 ng/ml。此濃度相對于解春艷等[6]報道的瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值要高，其原因可能是解春艷選擇的是已施行硬膜外麻醉的患者，硬膜外麻醉本身對呼吸有一定的抑制作用，所以所需瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值較低。本研究結果表明，隨著TCI濃度增加，呼吸抑制也相應增加。有研究報道使用瑞芬太尼鎮靜鎮痛時，瑞芬太尼的呼吸抑制效應呈劑量依賴性[13，14]，且隨著劑量的增大，會出現 RR、分鐘通氣量(MV)和SpO2的降低[15]。瑞芬太尼呼吸抑制效應是短暫而強效的，本研究中發現呼吸抑制的患者，經停藥和囑其深呼吸后，呼吸抑制均解除。

惡心、嘔吐是阿片類藥物常見的不良反應。本研究中出現惡心、嘔吐、目眩不良反應的患者均已發生呼吸抑制，表明TCI高濃度瑞芬太尼易出現各種不良反應。提示使用瑞芬太尼鎮靜鎮痛時，應使用適當的劑量，不引起呼吸抑制的劑量是安全的，不易伴發其它不良反應。

綜上所述，靜脈TCI瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50為3.26 ng/ml，其95%CI為1.75～ 3.97 ng/ml。

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R614.2

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1672-6170(2015)01-0074-03

2014-09-09；

2014-10-27)