羅蘇伐他汀對2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子水平、調控因子活性和胰島素抵抗的影響

黃敏 黃俊 段微 孫躍玲

·論著·

羅蘇伐他汀對2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子水平、調控因子活性和胰島素抵抗的影響

黃敏 黃俊 段微 孫躍玲

目的探討羅蘇伐他汀對2型糖尿病合并冠心病患者的炎癥因子，包括超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平和調控因子核因子-κβ(NF-κβ)活性以及胰島素抵抗的影響。方法血脂正常的2型糖尿病合并冠心病患者100例，隨機分為常規治療對照組和羅蘇伐他汀聯合治療組。常規治療對照組采用常規的胰島素、硝酸酯類、抗血小板聚集和鈣通道阻滯等治療，聯合治療組加用羅蘇伐他汀10 mg每晚1次，共12周。觀察治療前后檢測2組患者血糖、血脂、胰島素以及炎癥因子和調控因子水平。結果(1)2型糖尿病合并冠心病患者經過羅蘇伐他汀聯合治療后，FBG、PPG、HbA1c、FINS、IRI、TC和LDL-C水平不僅顯著低于治療前水平(P＜0.05)，且顯著低于常規治療對照組治療后的水平(P＜0.05)。(2)2型糖尿病合并冠心病患者經過羅蘇伐他汀聯合治療后，hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平，不僅顯著低于治療前水平(P＜0.05)，且顯著低于常規治療對照組治療后的水平(P＜0.05)。結論羅蘇伐他汀通過抑制NF-κβ的活性，下調hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，減輕胰島素抵抗，表明羅蘇伐他汀對2型糖尿病合并冠心病患者具有保護作用。

糖尿病;冠心病;炎癥因子;調控因子;胰島素抵抗

隨著人們生活水平的提高，糖尿病在中國的發病率呈逐年上升趨勢，據統計中國已確診的糖尿病患者達4 000萬，并以每年100萬的速度遞增。2型糖尿病慢性并發癥是糖尿病致死、致殘的主要原因。資料顯示糖尿病導致冠心病的患病率是非糖尿病患者的2～4倍［1］。而炎性反應在糖尿病和冠心病的發生發展中發揮重要作用［2，3］。他汀類藥物是臨床常用降脂藥物，隨著研究的不斷深入，他汀類藥物的非降脂作用逐漸得到認識和肯定［4］。羅蘇伐他汀(rosuvastatin，Crestor)是新型他汀類藥物，其對2型糖尿病合并冠心病的作用機制報道尚不多見。本文主要分析羅蘇伐他汀對2型糖尿病合并冠心病患者炎性因子［超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)］水平、調控因子［核因子-κβ(NF-κβ)］活性及胰島素抵抗的影響，以探討羅蘇伐他汀對2型糖尿病合并冠心病的保護機制，為2型糖尿病合并冠心病防治提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2011年1月至2012年12月湖北省新華醫院內分泌科和心血管內科住院的具有正常膽固醇水平(≤5.2 mmol/L)的2型糖尿病合并冠心病患者100例，其中男46例，女54例;平均年齡(64± 6)歲。糖尿病診斷按1999年WHO糖尿病診斷標準確診，冠心病的診斷均經選擇性冠狀動脈造影檢查明確診斷冠心病(冠狀動脈造影至少1支主要冠狀動脈和/或分支直徑狹窄≥50%)，以往有肯定的心肌梗死或有典型心絞痛，伴心電圖缺血表現。排除急慢性感染、惡性腫瘤、近期手術或創傷、慢性結締組織病及心臟瓣膜病等，排除存在的嚴重肝、腎功能不全以及心功能不全者。100例患者隨機分為兩組，常規治療對照組50例采用常規的胰島素、硝酸酯類、抗血小板聚集和鈣通道阻滯等治療;羅蘇伐他汀聯合治療組50例，除常規治療外加用羅蘇伐他汀(阿斯利康公司生產) 10 mg每晚1次，共12周，所有患者均知情同意。

1.2 方法所有研究對象均于試驗前及常規治療或羅蘇伐他汀聯合治療12周后，晨起空腹抽取靜脈血。(1)用日立7600全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(PPG)。免疫分析法測糖化血紅蛋白(HbA1c)，放射免疫法測空腹胰島素(FINS)。(2)ELISA法測定炎性因子水平(IL-6、IL-8、TNF-α)，試劑盒購自武漢博士德公司;血清hs-CRP采用乳膠增強免疫(超敏)比濁法，試劑盒購自武漢博士德公司;外周血NF-κβ活性采用免疫組織化學法檢測，SABC試劑盒購自武漢博士德公司。(3)根據自我平衡模型分析法(HOMA)計算胰島素抵抗指數(IRI)=FINS×FPG/22.5。各項按標準程序測定，每次質控結果均在質量控制范圍內。1.3統計學分析應用SPSS 11.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后生化指標比較治療前后比較:2型糖尿病合并冠心病患者經過羅蘇伐他汀聯合治療后，FPG、PPG、HbA1C、FINS、TCH和LDL水平均明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05);但TG和HDL水平差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后2組比較:治療12周后，聯合治療組與常規治療對照組比較FPG、PPG、HbA1C、FINS、IRI、TCH和LDL水平均明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05);但TG和HDL水平差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組治療前后生化指標比較n=50，±s

表1 2組治療前后生化指標比較n=50，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

項目常規治療對照組羅蘇伐他汀聯合治療組治療前治療后FPG(mmol/L)9.2±1.27.6±1.1*9.2±1.26.2±0.8*#治療前治療后PPG(mmol/L)12.8±2.39.6±1.3*14.0±2.58.0±1.1*#HbA1c(%)9.4±1.07.8±1.0*9.4±1.16.3±0.8*#FINS(mU/L)37±528±434±421±5*#IRI15.0±3.89.5±1.714.3±3.45.8±0.4*#TG(mmol/L)1.8±0.41.7±0.61.8±0.71.7±0.6 TCH(mmol/L)4.9±0.44.8±0.44.8±0.44.2±0.4*#HDL(mmol/L)1.3±0.41.3±0.41.3±0.51.3±0.4 LDL(mmol/L)3.5±0.63.3±0.43.6±0.42.4±0.4*#

2.2 2組治療前后炎性因子水平比較治療前后比較:2型糖尿病合并冠心病患者經過羅蘇伐他汀聯合治療后，hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平均明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05);但IL-8水平差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后2組比較:治療12周后，聯合治療組與常規治療對照組比較hs-CRP、IL-6、TNF-α和NF-κβ水平均明顯降低(P＜0.05);但IL-8水平差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療前后炎性因子水平和調控因子活性比較n=50，±s

表2 2組治療前后炎性因子水平和調控因子活性比較n=50，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

項目常規治療對照組羅蘇伐他汀聯合治療組治療前治療后hs-CRP(mg/L)10.27±4.056.34±1.05*10.39±4.123.27±0.21*#治療前治療后IL-6(ng/L)21.3±5.2316.8±4.120.5±5.58.6±1.0*# IL-8(pg/mL)94±2184±1191±2179±16 TNF-α(ng/L)32±625±533±611±4*# NF-κβ(pg/ml)114±2191±11111±2155±8*#

3 討論

糖尿病是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，糖尿病并發冠心病已成為糖尿病患者死亡的直接原因。科學家一直致力于探索2型糖尿病并發冠心病的有效防治方法。

研究表明，糖尿病和冠心病均是一種慢性低度炎癥性疾病，與炎性因子密切相關［5］。Hs-CRP是機體組織受到各種損傷或炎癥刺激后由肝臟產生的一種急性期蛋白，具有免疫識別特性及免疫調節功能，是亞臨床系統炎性反應的一個敏感指標。IL-6、IL-8和TNF-α，均是多效性促炎細胞因子，是炎性介質網絡的關鍵成分，在炎性反應中起重要作用。而內源性NF-κβ是炎癥啟動、調節的關鍵核因子，參與了多種炎性因子轉錄的調控［6］。

羅蘇伐他汀是他汀類藥物中的新品，具有與其他藥物相互作用小，且甚少進行代謝轉化的特性，被稱之為“超級他汀”［7］。因其對羥甲戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶有較高的親和力，可通過競爭HMG-CoA還原酶，從而減少膽固醇生物合成，引起血液中膽固醇的清除增加。臨床主要用于原發性高膽固醇血癥、混合性脂質失調的治療。

近年他汀類藥物的非降脂作用，即抑制類異戊二烯作用逐漸得到認識和肯定。宋艷等［8］報道羅舒伐他汀可顯著降低糖尿病腎病患者尿微量白蛋白排泄，在有效降脂的同時，可顯著降低早期糖尿病腎病患者過高的血清hs-CRP水平，降低血清炎性介質IL-1、IL-6水平。

本研究結果顯示2型糖尿病合并冠心病患者經過羅蘇伐他汀聯合治療后，NF-κβ水平以及hs-CRP、IL-6和TNF-α顯著降低，且FPG、PPG、HbA1C、FINS、TCH、LDL和IRI水平也顯著降低。

分析出現本研究結果原因可能如下:羅蘇伐他汀可抑制NF-κβ的活性，下調hs-CRP、IL-6和TNF-α的轉錄，并通過以下3種通路，減輕胰島素抵抗［9-11］。(1)C-Jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)通路:JNK屬于MAPK信號傳導通路的其中一個途徑，TNF-α下調可抑制JNK，通過磷酸化IRS上第307號的絲氨酸，影響臨近的磷酸化結合位點，激活酪氨酸磷酸化而減輕胰島素抵抗。(2)細胞因子信號抑制物(Suppressors of cytokine signaling，SOCS)通路: SOCS包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，是細胞因子激活途徑的負反饋調節物。TNF-α和IL-6下調均可抑制SOCS，通過激活IRS-1酪氨酸磷酸化、促進IRS與PI3-K的調節亞單位p85的結合，減輕胰島素抵抗。(3)其他途徑:TNF-α下調也通過抑制蛋白激酶Cζ (PKCζ)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，阻礙IRS-1的絲氨酸磷酸化而減輕胰島素抵抗。

炎癥是發生2型糖尿病和冠心病的共同土壤，胰島素抵抗是2型糖尿病和冠心病共同的病理生理基礎［12］。干預炎癥過程、改善胰島素抵抗已經成為治療2型糖尿病和冠心病的新趨向［13］。本研究結果表明羅蘇伐他汀具有一定抗炎和改善胰島素敏感性的作用，早期使用能使2型糖尿病合并冠心病患者獲得額外的益處。

鑒于此次結果，后期我們將對羅蘇伐他汀能否降低2型糖尿病合并冠心病所致的主要心血管終點事件的相對危險度進行研究，以利于2型糖尿病合并冠心病的早期綜合有效防治。

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2014-09-17)

項目來源:湖北省衛生廳科研基金項目(編號:JX6B88)

430015武漢市，湖北省新華醫院(黃敏、段微、孫躍玲);武漢市軍隊離退休干部三眼橋干休所(黃俊)