可溶性纖溶酶原激活物受體在社區獲得性肺炎中的表達及臨床意義*

孫遜 朱學創 郝玉貴 尹超 馬彬 劉思管 程文偉

社區獲得性肺炎是最常見的感染性疾病，有很高的發病率和死亡率。在美國肺炎與流感是第九位的常見死亡原因，2010年約5萬人死于肺炎[1]。及時、有效的抗生素治療能降低發病率和死亡率，早期的診斷和病情嚴重程度的評估對CAP患者的治療顯得尤為重要。suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）的可溶形式，在某些感染性疾?。ㄈ缇Y、HIV感染）、腫瘤及一些慢性疾?。ㄈ缒I病、肝病）中，血漿suPAR水平升高。近年研究發現，血漿suPAR水平的升高與疾病預后不良相關。本研究通過分析CAP患者血suPAR水平與其他炎癥標記物及病情嚴重程度指標的相關性，評估suPAR對CAP患者危險分層和預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院急診住院的CAP患者61例，入選標準：年齡≥20周歲，符合2007年美國感染病學會/美國胸科學會（IDSA/ATS）成人CAP指南[2]。排除標準：年齡<20周歲；患有嚴重影響短期生存的疾?。ㄈ甾D移癌、肝硬化晚期、尿毒癥、難治性心力衰竭等）；患者本人或者代理人不同意參加本研究。另外，選取60例健康體檢者作為對照組。CAP組與健康對照組間年齡、性別及既往史等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 CAP診斷標準 （1）新近出現的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道癥狀加重，并出現膿性；伴或不伴胸痛。（2）發熱。（3）肺實變體征和（或）濕啰音。（4）白細胞計數>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移。（5）胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或肺間質改變，伴或不伴胸腔積液。以上l~4項中任何一項加第5項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、肺血管炎等，可建立臨床診斷。

1.3 重癥肺炎的診斷標準 主要標準：（1）需要有創機械通氣；（2）感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標準：（1）呼吸頻率≥30次/min；（2）氧合指數≤250；（3）多肺葉浸潤；（4）意識障礙或定向障礙；（5）氮質血癥（BUN≥20 mg/dL）；（6）白細胞減少（WBC﹤10.0×109/L）；（7）血小板減少；（8）低體溫；（9）低血壓[2]。符合1項主要標準或3項次要標準以上者可診斷為重癥肺炎。

1.4 方法

1.4.1 數據采集 入選后即刻記錄患者的既往病史、生命體征；采血進行血常規、生化、血氣分析等常規檢查，并在入選后24 h進行急性生理學及慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）和CURB-65評分。

1.4.2 suPAR的檢測方法 入選時取肘靜脈血3 mL，離心分離血清并在-80 ℃低溫冰箱中儲存備測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA），測定步驟及判斷標準嚴格按照規定程序進行，為避免批間誤差和測量誤差，以上檢測均在全部標本收集后一次性解凍，成批檢測。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件處理數據。計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗。suPAR與CRP、PCT、CRUB-65、APACHEⅡ評分及住院時間的相關性采用直線相關分析，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺炎治療前后及對照組血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較 肺炎治療前suPAR、CRP、WBC、及PCT水平均顯著高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.01）；肺炎治療后suPAR、CRP、WBC、及PCT水平較治療前顯著降低，比較差異均有統計學意義（P<0.01），見表1。

表1 各組血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較（x-±s）

2.2 非重癥肺炎組與重癥肺炎組住院時間、APACHEⅡ評分、CURB-65評分及血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較 重癥肺炎患者6例，非重癥肺炎患者55例，重癥肺炎組住院時間、APACHEⅡ評分、CURB-65評分及血suPAR（圖1）、CRP、WBC、PCT水平均顯著高于非重癥肺炎組，比較差異均有統計學意義（P<0.01），見表2。

表2 非重癥肺炎組與重癥肺炎組住院時間、APACHEⅡ評分、CURB-65評分、suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較（x-±s）

2.3 血漿suPAR與PCT、CRP、CURB-65、APACHEⅡ及住院時間的相關性分析 suPAR水平與PCT、C-反應蛋白、CURB-65評分、APACHEⅡ評分及住院時間呈正相關（P<0.01），見表3及圖2~6。

圖1 非重癥CAP組與重癥CAP組血漿suPAR水平

圖2 suPAR與住院時間相關性分析

圖3 suPAR與CURB-65評分相關性分析

圖5 suPAR與PCT相關性分析

表3 血漿suPAR與PCT、CRP、CURB-65、APACHEⅡ及住院時間相關性分析

3 討論

圖4 suPAR與APACHEⅡ評分相關性分析

圖6 suPAR與CRP相關性分析

尿激酶型纖溶酶原激活物受（uPAR）是纖溶系統中的一個多功能受體，表達于各種免疫細胞的表面，反映了機體免疫系統的活化水平[3]。當機體受到炎癥刺激時，蛋白酶裂解糖化磷脂酚肌醇使uPAR從細胞膜表面脫落釋放入外周血循環或組織液中，即成為suPAR。目前已有多項研究顯示suPAR作為一種新型的炎癥標志物在感染的早期診斷、預后評估、嚴重程度分級以及指導治療等方面具有一定的價值。本研究顯示suPAR與其他炎癥標志物一樣在CAP組明顯高于對照組，治療后suPAR明顯降低，血漿suPAR水平與PCT、CPR、住院時間、APACHEⅡ、CURB65等呈明顯正相關。筆者認為suPAR可以作為診斷及評價CAP的一個新型炎癥標記物。

PSI和CURB-65評分廣泛應用于CAP的評估及預后評價，有研究顯示二者對CAP的病情嚴重性及住院時間評估水平相當[4-5]。而PSI涉及評估參數過多，費時費力，本研究未采納[6]。APACHE評分是目前世界各國ICU采用最廣泛的一種方法。在危重和死亡的患者中，APACHE分值都很高。國內研究顯示CURB-65評分和APACHEⅡ評分均能夠準確地反映CAP的嚴重程度和死亡率[7]。在反應病情嚴重程度的這些指標中，本研究顯示在CAP患者中suPAR與APACHEⅡ評分、CRUB-65評分、住院時間均成正相關，可見suPAR水平可以反映病情嚴重程度及評估預后。Koch等[8]的研究顯示suPAR水平與APACHEⅡ評分有較強的相關性，這一結果與本研究一致。傳統的炎性標記物，如C-反應蛋白及白細胞等的檢測，因簡便、價廉，而被臨床廣泛應用，但缺乏特異性。近些年來降鈣素原作為一種新型感染標記物，已被臨床認可，而本研究顯示CAP患者血漿suPAR水平與PCT水平呈正相關，且在抗生素治療后，suPAR和PCT水平均明顯降低。suPAR可能會成為類似PCT的新型標記物，判斷病情，指導抗生素治療。

目前關于suPAR的研究集中于系統性炎癥反應綜合征（SIRS）、膿毒血癥等[9-10]，且顯示了作為新型炎癥標記物的價值，而國內外未見在成人CAP中的研究報道。有在兒童CAP的研究顯示，其血漿suPAR濃度明顯高于健康個體，且與C-反應蛋白、住院時間呈正相關，重癥患兒血漿suPAR水平明顯高于非重癥患兒[11]。Wrotek等[12]對兒童CAP的研究亦顯示血漿suPAR水平與C-反應蛋白、PCT等呈正相關。這與本研究在成人CAP的研究一致。

本研究顯示肺炎患者血漿suPAR增高，可能由于肺炎患者uPAR在白細胞中表達增高。而uPAR表達增加，進一步促進炎癥細胞的趨化及滲出，有利于感染的清除。目前已有一些基礎實驗間接證明了這一點。在銅綠假單胞菌肺炎動物模型中，uPAR基因敲除小鼠與野生小鼠相比，中性粒細胞的募集能力明顯下降，且uPAR基因敲除的小鼠，肺部中性粒細胞遷移減少[13-14]。Gyetko等[15]的研究表明細胞膜表面的uPAR可調節抗原致敏引起的淋巴細胞向肺部的募集。uPAR在白細胞中表達增高，uPAR從細胞表面脫落進入血液導致suPAR的增高。

總之，本研究發現血漿suPAR水平能夠評估成人CAP的病情嚴重性，指導抗生素治療。盡管本研究存在樣本量小、未進行細菌學分析、未進行靈敏度及特異度分析的缺點，但本研究提示了suPAR可以作為CAP的炎性標記物，與其他標記物一起評估病情，指導診療。在成人CAP中，suPAR的價值今后尚需大規模前瞻性研究。

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