沙培林吡柔比星交替膀胱灌注與單獨(dú)沙培林膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效對(duì)比研究

黃軍成 陳洪銘 凌峰 陳浩賢 莫方勝 黃春麗 謝碧翠

摘要：目的：研究沙培林（OK-432）吡柔比星（THP）交替膀胱灌注與單獨(dú)沙培林膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的療效。方法：將101例淺表型膀胱癌并行經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)后患者隨機(jī)分成兩組。 沙培林吡柔比星交替膀胱灌注 （交替治療組）48例，單純沙培林膀胱灌注組（對(duì)照組）53例。本研究中膀胱腫瘤均行經(jīng)尿道等離子電切術(shù)，術(shù)后次日晨開(kāi)始膀胱灌注，每周1次，共8次，隨后每月1次，灌注8次，總共16次，隨訪共18個(gè)月。術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查1次膀胱鏡檢查。結(jié)果： 交替灌注治療組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率4.16%（2/48）。對(duì)照組9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率16.98%（9/53）。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥。結(jié)論：沙培林吡柔比星交替膀胱灌注治療療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用沙培林膀胱灌注。預(yù)防復(fù)發(fā)療效及安全性高，有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：膀胱腫瘤;沙培林;吡柔比星;膀胱灌注;交替灌注

【中圖分類(lèi)號(hào)】R246.5 ???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ???【文章編號(hào)】2107-2306（2019）06-112-02

膀胱癌是目前我國(guó)最常見(jiàn)的泌尿系腫瘤，為了降低膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，目前普遍采用術(shù)后給予規(guī)律的抗腫瘤藥物膀胱灌洗治療，常用的藥物包括化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞因子等。沙培林和吡柔比星都是膀胱癌術(shù)后較常用的膀胱灌注化療藥物，其中OK-432是一種常見(jiàn)的反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，是經(jīng)青霉素處理的A群溶血性鏈球菌低毒株的冷凍干燥劑，是新型非特異性抗腫瘤免疫治療藥物。本院2017年1月至2019年3月對(duì)101例膀胱癌電切術(shù)后患者分別使用沙培林吡柔比星交替灌注和沙培林單獨(dú)灌注膀胱，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1、資料與方法

1.1.研究對(duì)象

選取2017年1月至2019年3月我院收治的膀胱腫瘤患者101例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，交替灌注組48例，對(duì)照組53例。交替灌注組：男38例，女10例，年齡35～77歲，平均年齡59.1歲。對(duì)照組：男41例，女12例，年齡36～76歲，平均年齡69.1歲;兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2.灌注方法

所有患者均為T(mén)URBt術(shù)后次日早晨，尿液清亮后行首次藥物灌注。取OK-432?5KE溶入30mL生理鹽水或THP ?30mg溶入30mL5%葡萄溶液。患者排空膀胱后經(jīng)無(wú)菌尿管注入膀胱，按仰臥、俯臥、左側(cè)臥及右側(cè)臥位等變換體位。OK-432每30min更換一次體位，藥物保留共2h ，THP每10min更換一次體位，藥物保留共40min。每周1次，連續(xù)灌注8次后，改為每個(gè)月灌注1次，持續(xù)灌注到術(shù)后10個(gè)月共16次。對(duì)照組全程應(yīng)用OK-432灌注，即16次;而交替灌注組則按第1，3，5……次使用THP;第2，4，6……次使用OK-432進(jìn)行膀胱灌注，每種藥物應(yīng)用8次，共16次;即2組總的灌注次數(shù)和總時(shí)間相同。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

組間分析應(yīng)用χ檢驗(yàn)，采用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2、結(jié)果

2.1隨訪3～18個(gè)月期間，交替灌注治療組2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4.16%（2/48）;單純沙培林灌注組9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16.98%（9/53）。交替灌注治療組復(fù)發(fā)率明顯低于單獨(dú)沙培林灌注組，兩組復(fù)發(fā)率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039，P<0.05），見(jiàn)表2。其中交替治療組1例廣泛復(fù)發(fā)行全膀胱切除，1例復(fù)發(fā)病例行TURBt術(shù)，病理切片分期分級(jí)未增高。單純沙培林灌注組9例復(fù)發(fā)病例中，2例廣泛復(fù)發(fā)行全膀胱切除術(shù)，其余為3～10個(gè)月后復(fù)發(fā)，病理切片分期分級(jí)未增高發(fā)，均行再次TURBt，研究周期內(nèi)兩組均未出現(xiàn)第二次復(fù)發(fā)病例。

2.2所有患者在灌注過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯的全身不良反應(yīng)，交替治療組和沙培林組灌注均有2例患者出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀及輕度血尿，經(jīng)堿化尿液等簡(jiǎn)單處理后癥狀好轉(zhuǎn)，均可堅(jiān)持治療，其余均無(wú)尿道狹窄、骨髓抑制及肝腎功能受損等其它并發(fā)癥出現(xiàn)。

3.討論

3.1但單一藥物灌注，目前無(wú)論何種藥物，其報(bào)道復(fù)發(fā)率基本維持在10—20%之間，難以進(jìn)一步降低。因此，二聯(lián)甚至三聯(lián)用藥成了研究的必然方向。本研究中的兩種藥物沙培林及吡柔比星，一種是腫瘤化療藥物，直接作用于癌細(xì)胞;一種是免疫增強(qiáng)類(lèi)藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)參與抗腫瘤作用;機(jī)制完全不同，單一用藥行膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)都已有諸多報(bào)道，因此，本研究的研究組采用這兩種藥物聯(lián)合用藥，在方法上采用交替灌注而非混合或聯(lián)合灌注，可以避免出現(xiàn)混合用藥可能出現(xiàn)的藥物之間的化學(xué)反應(yīng)，也使在總療程不變的情況下，較聯(lián)合灌注次數(shù)減少一半，費(fèi)用自然也明顯減少。

3.2本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)應(yīng)用沙培林膀胱灌注能有效減少膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)。53例患者隨訪3～18個(gè)月，復(fù)發(fā)率16.98%，且有7例再次行TURBt術(shù)后病理切片示分期分級(jí)未增高，術(shù)后繼續(xù)灌注無(wú)再?gòu)?fù)發(fā)。在沙培林聯(lián)合吡柔比星交替灌注組膀胱腫瘤術(shù)后患者中，療效更好，48例患者有2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率僅4.16%。本研究分析顯示，沙培林吡柔比星交替膀胱灌注與單獨(dú)沙培林灌注組的復(fù)發(fā)率比較有顯著性差異（P<0.05）。且兩組間不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，均表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀及輕度血尿，患者經(jīng)簡(jiǎn)單治療后均可耐受灌注。本研究中未出現(xiàn)尿道狹窄、骨髓抑制及肝腎功能受損等其它并發(fā)癥。在治療期間患者具有較好的生存質(zhì)量 ，未出現(xiàn)嚴(yán)重的化學(xué)性膀胱炎或其它不適而被迫終止灌注治療。故本研究認(rèn)為，聯(lián)合用藥交替灌注可以利用兩種不同藥物的不同作用機(jī)制，聯(lián)合作用于腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)治療效果，提高療效，并不增加毒副作用。單種藥物灌注的間隔時(shí)間延長(zhǎng)及單藥療程縮短，在聯(lián)合用藥及總療程不變的情況下，療效并不會(huì)降低，而交替灌注可以避免混合用藥可能出現(xiàn)的藥物之間的不良反應(yīng)，也比聯(lián)合灌注明顯減少灌注次數(shù)及治療費(fèi)用。聯(lián)合用藥交替灌注有良好的臨床治療效果，進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率，是一種有效安全的膀胱局部化療方法。但本組觀察例數(shù)較少和隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效仍需大樣本、多中心臨床研究及合理的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。進(jìn)一步增加總的灌注次數(shù)，延長(zhǎng)總療程是否能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]陶炅華，江秀，吡柔比星聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿對(duì)預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（4）546-547.

[2]裴利旗.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療淺表性膀胱癌[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（30）：3365-3367.

[3] 馮樹(shù)強(qiáng)，范海濤，任明，等.吉西他濱膀胱內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究（附198例報(bào)告）[J].臨床泌尿外科雜志，2014，8（11）：977-979.

[4]?黃懿 ，丁留成 ，衛(wèi)中慶. T1G3 期膀胱癌保守治療與早期根治性膀胱切除遠(yuǎn)期預(yù)后的 Meta 分析[J].腫瘤， 2013， 33（10）：903-908.

[5]?孫祥宙 ， 鄧春華 ， 戴宇平等 .沙培林膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制.臨床泌尿外科雜志 ， 2004， 19（7）：407-409.

作者簡(jiǎn)介：黃軍成，男，1976年11月出生，本科學(xué)歷，民族：漢;籍貫：廣西北流市;職稱(chēng)：副主任醫(yī)師;研究方向：主要從事泌尿外科

基金項(xiàng)目：2017年度湛江市第三批非資助科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（2017B01130）