阿德福韋酯與恩替卡韋治療低病毒載量代償期乙肝肝硬化療效比較

毛創杰，王麗，胡蓉，曾義嵐，張瓊，康信通

論著·臨床

阿德福韋酯與恩替卡韋治療低病毒載量代償期乙肝肝硬化療效比較

毛創杰，王麗，胡蓉，曾義嵐，張瓊，康信通

目的 比較阿德福韋酯(ADV)與恩替卡韋(ETV)治療低病毒載量代償期乙肝肝硬化患者的療效。方法 2011年1月—2012年6月選取低病毒載量代償期乙肝肝硬化(HBV DNA均<2.0×104拷貝/ml)患者96例，按照隨機數字表分為2組，其中48例接受阿德福韋酯抗病毒治療(ADV組)，48例接受恩替卡韋抗病毒治療(ETV組)，每1～3個月檢測患者肝功能[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TB)、白蛋白(Alb)]、腎功能、甲胎蛋白、乙肝三系、血清HBV DNA、凝血酶原時間(PT) 、肝臟B型超聲或CT檢查，隨訪12個月比較療效及不良反應和病死率。結果 ADV組和ETV組12個月后血清HBV DNA 陰轉率均為100%，比較差異無統計學意義(P>0.05)；ADV組治療12個月HBeAg 血清轉換率及病毒學突破率為16.7%、2.1%，ETV組分別為14.6%、4.2%，差異比較均無統計學意義(P>0.05)；治療12 個月后，2組ALT、TB、Alb、PT均較治療前顯著改善(P<0.05)，但2組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)；2組均未發現有血清肌酐(SCr)和乳酸(LA)超過正常值上限的病例。ADV組死亡1例(2.1%)，ETV組無死亡病例。結論 阿德福韋酯或恩替卡韋治療低病毒載量代償期乙肝肝硬化患者均能明顯抑制HBV DNA復制，改善肝功能各項指標，降低失代償的發生，值得臨床應用。

阿德福韋酯；恩替卡韋；低病毒載量；代償期乙肝肝硬化；療效

慢性乙型肝炎是一種在世界范圍內廣泛流行，嚴重危害人類健康的傳染病[1，2]。據相關研究表明，慢性乙型肝炎患者體內HBV的持續存在及復制，是病情進展的主要原因，慢性乙型肝炎若進展到肝硬化，代償期5年的生存率為86%，但如果進展至失代償期，則5年生存率只有14%[3，4]。故對于代償期肝硬化的患者予積極抗病毒治療，可提高其生存率和生存質量。為此分析我院用阿德福韋酯及恩替卡韋治療低病毒載量代償期乙型肝炎肝硬化患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2011年1月—2012年6月開始在成都市公共衛生臨床醫療中心住院和門診接受抗病毒治療的96例代償期乙型肝炎肝硬化患者，均符合2010年“病毒性肝炎防治方案”中的診斷標準[5，6]，且HBV DNA均<2.0×104拷貝/ml。按隨機數字表法隨機分為阿德福韋酯抗病毒治療組(ADV組)和恩替卡韋抗病毒治療組(ETV組)。ADV組48例，男29例，女19例，平均年齡(51.3±12.6)歲；ETV組48例，男27例，女21例，平均年齡(59.2±11.7)歲。2組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經我院醫學倫理委員會審議通過。

1.2 治療方法 2組患者入院后均進行保肝治療，給予呋塞米以及螺內酯等藥物進行利尿，補充人血白蛋白等，若有腹腔感染的患者，加用相應的消炎藥物。其中，ADV組患者在上述常規治療的基礎上使用阿德福韋酯(天津藥物研究院藥業有限責任公司生產)10.0 mg/次，每天1次；EDV組患者在上述常規治療的基礎上使用恩替卡韋(濟寧福泰藥業有限公司生產)0.5 mg/次，每天1次。

1.3 病例隨訪 根據病情每1～3個月檢測代償期肝硬化患者肝功能、腎功能、甲胎蛋白、乙型肝炎三系、血清HBV DNA、凝血酶原時間(PT)、肝臟B型超聲或CT檢查，并在每次隨訪時作仔細的體格檢查。

1.4 主要觀察指標

1.4.1 病毒學指標: 包括HBV DNA轉陰率、E抗原血清轉換率、病毒學突破率。HBV 血清檢測采用 ELISA 法，試劑盒由上海實業科華公司生產。HBV DNA定量選擇 PCR 法，HBV 核酸擴增熒光定量檢測試劑盒由深圳市匹基公司生產。病毒學突破是指乙型肝炎患者在治療過程中HBV DNA水平比最低值升高超過1log10拷貝/ml。

1.4.2 重要肝功能指標： 包括ALT復常率、總膽紅素(TB)、血清白蛋白(Alb)、PT。采用日本Olympus公司的全自動生化儀( 型號為 AU2700) 檢測肝功能。

1.4.3 不良反應和生存率： 記錄治療期間不良反應；隨訪12個月，統計死亡情況。

2 結 果

2.1 2組抗病毒療效比較 ADV組、ETV組治療12個月后HBV DNA轉陰率均為100%，差異無統計學意義(P>0.05)。治療12個月時ADV組HBeAg血清轉換率為16.7%，ETV組為14.6%，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪12個月ADV組有1例(2.1%)、ETV組有2例(4.2%)發生病毒學突破，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組代償期肝硬化患者治療1年后病毒學指標的變化 [例(%)]

2.2 2組重要肝功能指標比較 與治療前比較，2組治療12個月后平均ALT、Alb、TB、PT水平均顯著改善，差異有統計學意義(ADV組：t=22.989、16.439、6.443、9.113，ETV組：t=21.401、10.628、5.646、9.585，P<0.05)，但ADV組和ETV組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組不良反應和病死率比較 ADV組和ETV組治療過程中均未發現有肌酐和尿素氮超過正常值上限的病例，也未發現有血清乳酸升高的患者。隨訪12個月，ADV組因出現消化道出血而死亡1(2.1%)例，ETV組未出現死亡病例。

表2 2組代償期肝硬化患者治療前后肝功能指標的變化

注：與治療前比較，aP<0.01

3 討 論

目前，已有研究表明血清HBV DNA水平越高，肝硬化及肝細胞癌(HCC)的發生風險就越大[7，8]，對于此類患者，2010年慢性乙型肝炎防治指南已經指出宜選用強效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷(酸)類藥物聯合治療，以期達到長期抑制病毒復制的目的，減少乙型肝炎肝硬化及肝癌的發生率。低病毒載量患者同樣存在疾病進展風險，研究顯示HBV DNA載量與肝臟損傷有顯著相關性，但是，HBV DNA低水平并不能排除組織學病變[9，10]。因此對低病毒載量的代償期肝硬化患者同樣應積極抗病毒治療。

阿德福韋酯與恩替卡韋作為抗乙型肝炎病毒藥物都具有耐藥發生率低的特點，對于2種藥物治療低病毒載量的代償期肝硬化患者，目前尚缺乏頭對頭的臨床研究[11，12]。對于代償期乙型肝炎肝硬化的患者，只要HBV DNA高于檢測水平，出現疾病的活動或進展，且無其他原因可解釋，則可進行抗病毒治療。對于抗病毒藥物的選擇，最新的慢性乙型肝炎防治指南建議選用耐藥發生率低的核苷(酸)類藥物治療。LAM在長期治療過程中易發生酪氨酸—蛋氨酸—天冬氨酸—天冬氨(YMDD)變異，部分肝硬化患者因耐藥變異導致病情惡化[13，14]。因此對于乙型肝炎肝硬化的患者單用拉米夫定初始抗病毒治療已不列為首選，ADV和ETV均有耐藥發生率低的特點，但ADV作用較弱，起效較慢，可單用于病毒載量較低的代償期肝硬化患者，而ETV較強的抗病毒作用已得到公認。

本研究通過1年的臨床觀察初步評估2種藥物對于此類患者的療效差異，結果顯示，2種藥物在低病毒載量代償期肝硬化患者的治療中，均能有效地抑制HBV DNA的復制，改善肝臟功能，降低病死率。安全性方面，2組患者均未出現血清肌酐及尿素氮升高大于正常值上限，同時亦未發現服用ETV發生乳酸酸中毒的病例。在臨床實踐中，這2種抗病毒藥物均可作為低病毒載量代償期肝硬化的較佳選擇。但另有研究報告ETV治療失代償期肝硬化，16例患者中5例出現乳酸酸中毒[15]，在之后更長過程的治療中，應密切監測患者腎功能、血清乳酸水平，如發現問題，應及時調整治療方案。2組患者在隨訪1年過程中有1例出現失代償表現而死亡，說明對于慢性乙型肝炎的抗病毒治療應盡早進行，從而減少肝硬化的發生，降低病死率。因此，本研究認為阿德福韋酯和恩替卡韋均可明顯減輕肝臟炎性反應，改善肝功能，具有較佳的抑制 HBV-DNA 復制和抗病毒的效果[16]。

總之，阿德福韋酯或恩替卡韋治療低病毒載量代償期乙型肝炎肝硬化患者均能明顯抑制HBV DNA復制，改善肝功能各項指標，降低失代償的發生，值得臨床應用。

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Comparison of adefovir and entecavir in treatment with low viral load hepatitis B virus related compensated cirrhosis

MAOChuangjie,WANGLi,HURong,ZENGYilan,ZHANGQiong,KANGXintong.ThePublicHealthClinicalCenterofChengdu,SichuanProvince,Chengdu610000,China

Correspondingauthor:HURong,E-mail:hhpp88@126.com

Objectives To compare the curative effect of adefovir dipivoxil (ADV) and entecavir (ETV) in the treatment of low viral load decompensated liver cirrhosis.Methods From 2011 Jan to 2012 June, 96 cases of low viral load decompensated liver cirrhosis caused by hepatitis B virus (HBV-DNA < 2.0×104copies/ml) were enrolled, according to random number table, they were divided into two groups, 48 cases

adefovir dipivoxil (ADV group), 48 patients received ticarcillin anti-viral therapy (ETV group), liver function [alanine amino transferase (ALT), total bilirubin (TB), albumin (ALB)], renal function, alpha fetal protein, hepatitis B markers, serum HBV-DNA, prothrombin time (PT), liver B type ultrasound or CT examination were tested in all patients each 1-3 months. All patients were followed up for 12 months to compare the efficacy and adverse reactions and mortality rate.Results After 12 months, serum HBV-DNA negative conversion rate in ADV group and ETV group were 100%, the difference was not statistically significant (P>0.05); treated for 12 months, ADV group’s HBeAg serum virological breakthrough rate was 16.7% and 2.1%, ETV group were 14.6% and 4.2%, the difference was not statistically significant (P>0.05); treated for 12 months, 2 groups’ ALT, TB, Alb, PT were significantly improved (P<0.05), no statistical significance were found between the two groups (P>0.05). The serum creatinine (SCr) and lactic acid (LA) more than the normal value of the upper limit were not found in both of the two groups. ADV group died of 1 case (2.1%), and there was no mortality in ETV group.Conclusion Adefovir dipivoxil or en entecavir treatment for low viral load compensated hepatitis B cirrhosis can significantly inhibited HBV-DNA replication, improve liver function indicators, reduce incidence of decompensated, its worthy of clinical application.

Adefovir dipivoxil; Entecavir; Low viral load; Decompensated hepatitis B cirrhosis; Curative effect

610000 成都市公共衛生臨床醫療中心

胡蓉，E-mail:hhpp88@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.019

2015-05-05)