中性粒細胞/淋巴細胞比值與非瓣膜病心房顫動患者發生缺血性腦卒中關系的研究

黃銳，黃從新，童隨陽，嚴莉，徐斯馳，沈玉嬌

論著·臨床

中性粒細胞/淋巴細胞比值與非瓣膜病心房顫動患者發生缺血性腦卒中關系的研究

黃銳，黃從新，童隨陽，嚴莉，徐斯馳，沈玉嬌

目的 探討非瓣膜病心房顫動(AF)患者中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)和缺血性腦卒中的關系。方法 選擇2013年4月—2015年4月心內科住院診斷為非瓣膜病心房顫動患者306例，根據近期是否發生缺血性腦卒中病史分為房顫合并缺血性腦卒中組(聯合組)及單純性AF組(單純組)，同時選擇同期住院的正常竇性心律患者(112例)作為對照組。 計算NLR四分位數間距，將AF患者分為NLR≥3.56組與NLR<3.56組。統計患者基本臨床資料及入院24 h內實驗室檢查結果，24 h動態心電圖及超聲心動圖檢查，并進行相關性分析。結果 聯合組在高血壓病史發生率、NLR、RDW、WBC水平與對照組和單純組比較差異有統計學意義(P<0.01或0.05)。與單純組比較，聯合組除AST、Glu、Fib、HDL外，余指標比較差異均有統計學意義(P<0.01或0.05)；聯合組的WBC、N、L、NLR、RDW、ALT、D-D、NT-proBNP與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.01或0.05)。NLR>3.65組的性別、年齡、腦梗死史、HASBLED評分、CHADS2評分、CHA2DS2VASc評分與NLR<3.56組比較差異均有統計學意義(P<0.01或0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，高NLR、CHADS2評分、CHA2DS2VASc評分為房顫患者發生缺血性腦卒中的危險因素。NLR的ROC曲線下面積為0.718(P<0.001),最佳的診斷Cut-off值為2.79。結論 非瓣膜病心房顫動患者NLR的增高和缺血性腦卒的發生可能密切相關。

中性粒細胞/淋巴細胞比值；非瓣膜病心房顫動；缺血性腦卒中

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是目前臨床上常見的心律失常之一，房顫增加了缺血性腦卒中的發生率和心血管疾病的病死率[1]。由于現在社會正在步入老齡化，房顫的發生率呈逐年增加的趨勢[2]。目前，臨床上用來評估房顫患者發生缺血性腦卒中風險的方法為CHADS2(充血性心力衰竭、高血壓、年齡>75歲、糖尿病及腦卒中)、CHA2DS2-VASc(充血性心力衰竭、高血壓、年齡>75歲、糖尿病、腦卒中、女性、血管疾病及年齡65～74歲)以及HASBLED(心房顫動抗凝出血風險評分，出血因子包括高血壓、肝/ 腎功能異常、卒中、出血病史或出血傾向、INR不穩定、高齡和聯合使用藥物/ 飲酒)評分系統[3，4]。臨床上除了使用上述評分系統評價患者腦梗死風險外，一些生物標記物也有一定的預測價值，如平均血小板容積(MPV)已經被報道稱其在預測房顫患者發生腦梗死具有一定的價值[5]。除此之外，Hijazi等[6]報道認為肌鈣蛋白I和N末端腦鈉鈦前體(NT-proBNP)與房顫患者發生缺血性腦卒中的風險密切相關。然而，關于中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)與房顫患者發生腦梗死的關系很少有報道。本研究旨在探討非瓣膜病房顫患者NLR和缺血性腦卒中發生的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年4月—2015年4月在我院心內科住院診斷為非瓣膜病心房顫動患者306例，均符合歐洲心臟病協會(ESC)2010年關于房顫診斷及治療的指南[7]。排除嚴重肝腎功能不全、心功能不全者，排除嚴重感染、外傷、惡性腫瘤、血液系統疾病、結締組織疾病、未經治療的甲狀腺功能亢進癥、近6個月內有過輸血史及3個月內有過外科手術史，排除風濕性心臟病、人工瓣膜置換術或修補術等的患者。根據近期是否發生過缺血性腦卒中事件分為房顫合并腦卒中組(聯合組)102例：男64例，女38例，年齡59～86(70±10)歲，其中既往有高血壓76例、糖尿病24例，冠心病病史44例；單純房顫組(單純組)204例：男96例，女108例，年齡56～80(68±12)歲，其中既往有高血壓110例、糖尿病23例、冠心病病史88例。同時選取同期在我院住院的正常竇性心律患者作為對照組112例：男88例，女24例，年齡56～74(62±9)歲，其中既往有高血壓96例，糖尿病24例，冠心病44例。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 觀測指標與方法 記錄患者的一般資料，如性別、年齡、高血壓病史、冠心病病史、糖尿病病史、高脂血癥病史及吸煙飲酒史。于入院第2天清晨空腹采集肘前靜脈血,采用BC-5380/BC-6800全自動血細胞分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)進行血常規檢查，包括白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、淋巴細胞(L)、NLR、紅細胞分布寬度(RDW)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板 (PLT)、平均血小板容積(MPV)等，應用競爭性酶聯免疫分析(ELISA)定量測定NT-proBNP，同時應用東芝產TBA 120 FR全自動生化分析儀進行血生化檢查包括天冬氨酸氨基轉氨酶(AST)、谷丙酸氨基轉氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、血糖(Glu)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及凝血功能D二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)等。并記錄住院期間超聲心動圖、心電圖及24h動態心電圖檢查結果。

2 結 果

2.1 基線資料比較 聯合組在高血壓病史、HASBLED、CHADS2以及CHA2DS2-VASc評分與對照組、單純組間比較差異具有顯著統計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2 各組間實驗室檢查結果比較 與單純組相比，聯合組的除AST、Glu、Fib、HDL-C外，余指標比較差異均具有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。與對照組相比，聯合組的WBC、N、L、NLR、RDW、ALT、D-D、NT-proBNP，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 發生缺血性腦卒中的單因素分析 為進一步明確NLR與房顫患者發生缺血性腦卒中的關系，計算NLR四分位數間距，將AF患者分為NLR≥3.56組與NLR<3.56組，比較2組基本臨床資料。見表3。

注：aP為聯合組與單純組比較比較；bP聯合組與對照組比較

表2 患者實驗室檢查結果

注：aP為聯合組與單純組比較比較，bP聯合組與對照組比較。

表3 NLR≥3.65組與NLR<3.65組的一般臨床資料比較

2.4 多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中比較有統計學差異的指標作為自變量,將是否發生缺血性腦卒中作為應變量,進行多元Logistic回歸分析,結果只有NLR、CHADS2及CHA2DS2-VASc評分為房顫患者發生缺血性腦卒中的獨立危險因素。見表4。

表4 非瓣膜病心房顫動患者發生缺血性腦卒中的危險因素

2.5 ROC工作曲線 NLR的ROC曲線下面積為0.718(95%CI 0.627～0.809),最佳的診斷截斷值為2.79，敏感度和特異度分別為66.7%和70.6%。見圖1。

圖1 NLR預測非瓣膜病心房顫動患者發生缺血性腦卒中的ROC曲線

3 討 論

心房顫動是目前臨床上最常見的心律失常之一，房顫患者發生缺血性腦卒中事件的風險是非房顫患者的5倍，且由房顫導致的卒中占所有腦卒中患者的20%以上[8]。因此對于房顫患者，如能早期預測腦梗死的發生并早期預防，對于患者預后及降低病死率具有重要的臨床意義[9]。目前臨床上評價房顫患者栓塞風險的方法有很多，最常用的有CHADS2及CHA2DS2VASc評分系統[10]。房顫的發病機制尚未完全明了，目前的研究認為房顫的發生與心房結構重構及電重構等密切相關,除此之外,研究認為炎性反應在房顫的病理生理過程中也起到了重要的作用[11]。目前研究證實，CRP與房顫的發生、持續時間及復發均相關，此外一些新型炎性標志物如NLR，RDW等也被發現與房顫有關[12]。例如，有研究結果顯示紅細胞分布寬度(RDW)和房顫的發生之間有關聯，并且與房顫患者發生缺血性腦卒中事件相關[13]。而Gibson等[14]在另外一個研究中發現NLR與冠狀動脈旁路移植術后的新發房顫相關，Im等[15]通過研究也證實了NLR是房顫患者射頻消融術后復發的獨立預測因子。然而，關于NLR與房顫患者發生栓塞風險的研究目前尚少。

本研究結果顯示，聯合組NLR水平均顯著高于單純組及對照組。多因素Logistic回歸分析結果顯示， NLR增高以及高CHADS2、CHA2DS2VASc評分為房顫患者發生缺血性腦卒中的危險因素。因此我們推斷，NLR可能與房顫患者發生缺血性腦卒中相關。推測其可能的機制為心房顫動患者體內炎性反應及氧化應激等導致血液高凝，即所謂的血栓前狀態，從而致使缺血性腦卒中的發生[16，17]。

據研究報告稱，NLR比值是體內炎性反應及氧化應激激活的標志物，而且NLR增高可作為心血管疾病進展的預測因子，除此之外，NLR也可為心血管疾病遠期預后提供參考[18]。中性粒細胞是體內的非特異性炎性反應的標志物，淋巴細胞則與體內氧化應激反應相關，NLR包含了2種白細胞亞型的信息，反映了體內中性粒細胞與淋巴細胞水平的平衡狀態，較單一指標更能反應全身性炎性反應。此外，NLR是一個容易獲得且便宜方便的指標，因此對于房顫患者監測NLR水平可能具有重要意義[19]。

此外，本研究還發現，NLR增高的患者腦梗死發生率顯著高于NLR較低組(P<0.01)，并且CHADS2及 CHA2DS2-VASc評分在NLR增高的患者中也顯著增高。本研究ROC診斷曲線顯示，房顫患者NLR>2.79預測腦梗死的敏感度和特異度分別為66.7%和70.6%。因此，在臨床上除了使用CHADS2及 CHA2DS2-VASc評分系統外，炎性因子如NLR對房顫患者并發腦梗死可能也具有重要的預測價值。因此我們認為非瓣膜病心房顫動患者NLR比值變大對預測腦栓塞發生具有重要意義。對于房顫患者的臨床管理中，對于高NLR的房顫患者，即使CHADS2及 CHA2DS2-VASc評分不高，也許抗栓治療是合理的，但需要進一步研究證實。

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The study of neutrophil/lymphocyte ratio and its relationship with ischemic stroke in patients with non valvular atrial fibrillation

HUANGRui,HUANGCongxin,TONGSuiyang,YANLi,XUSichi,SHENYujiao.DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:HUANGCongxin,E-mail:huangcongxin@vip.163.com

Objective To investigate the relationship between the ratio of neutrophil to lymphocyte (NLR) and ischemic stroke in patients with atrial fibrillation (AF) of non valvular disease.Methods From 2013 April to 2015 April, 306 cases of non valvular atrial fibrillation patients were enrolled, according to whether the recent occurrence of ischemic stroke or not, they were divided into atrial fibrillation associated with ischemic stroke (combined group) and AF with non-cerebral ischemic stroke (simple group), and same period of hospitalized normal sinus rhythm patients (112 cases) as the control group. Calculated the NLR four percentile interval, AF patients were divided into NLR greater than or equal to 3.56 group and NLR<3.56 group. The basic clinical data and 24 h laboratory test, 24 h dynamic electrocardiogram and echocardiography were performed and the correlation analysis was carried out.Results The combined group’s history of hypertension occurrence rate, NLR, RDW, WBC levels, compared with the control group and simple group, the difference was statistically significant (P=0.01 or 0.05).Compared with simple group except AST, Glu, Fib, HDL-C,rest indices’ differences were statistically significant in combined group(P= 0.01 or 0.05); combined group’s WBC,N,L,NLR,RDW,ALT,D-D,and NT proBNP had statistically significant differences from control group (P=0.01 or 0.05).NLR>3.65 group’s sex,age,cerebral infarction history,HASBLED score,the CHADS2 score,CHA2DS2VASc score had statistics significance difference from NLR<3.56 group and cerebral thrombus(P=0.01 or 0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation were high NLR,CHADS2 and CHA2DS2VASc.The area under the NLR curve of ROC was 0.718(P<0.001),the best diagnostic cutoff value was 2.79. Conclusion The increase of NLR in patients with non valvular atrial fibrillation may be closely related to the occurrence of ischemic stroke.

Neutrophil/lymphocyte ratio; Non valvular atrial fibrillation; Ischemic stroke

國家科技支撐計劃項目(No.2011BAI11B12)

430060 武漢大學人民醫院心內科

黃從新，E-mail:huangcongxin@vip.163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.002

2015-06-04)