淺談全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置及其工藝

田耀華

淺談全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置及其工藝

田耀華

（上海新亞藥業有限公司，上海201203）

針對需抽真空保護粉針劑的特殊性，闡述了全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置（以真空壓塞機為重點）及其工藝，凸顯了國內外此設備獨有的創新性。

全壓塞；抽真空；裝置；工藝

0 引言

類似注射用鹽酸頭孢替安、注射用鹽酸頭孢甲肟等粉針劑，其生產工藝具有特殊性。例如，含有緩沖劑無水碳酸鈉時，其溶解時因產生CO2，故要求密封瓶內制成負壓；又如，有氧化性的藥品，其對密封瓶的殘氧量有一定要求。為確保藥品的安全性和有效性，常在抗生素瓶粉體分裝覆膜膠塞全壓入后，再進行抽真空并迅速壓塞密封等操作工藝。

原先靠手使用土制有機玻璃盒進行抽真空與壓塞處理，其均在B級潔凈區域內完成，速度慢、勞動強度大、交叉污染嚴重，且有機玻璃盒不能進行滅菌處理。新版GMP（2010版）頒布后，凡涉及到法定藥品標準中列有無菌檢查項目的產品均歸入無菌生產的管理范圍，此類非最終滅菌產品均需在B級背景下的A級區域生產，這就需要摒棄原先的手工操作方式，去尋找新的專門設備。然而，經查詢科技文獻與相關展會，國內外尚無此專用設備。

我司與相關制造商溝通協商后，訂制了一款類似單層凍干機的設備，即全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置，其利用密閉設備產品在A級層流保護下生產，且設備能方便清洗與滅菌。

本文著重通過對全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置（以真空壓塞機為重點）的闡述，介紹我司相關技術人員在訂制與試車過程中的相關創新點。

1 裝置簡介與相關問題

全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置由真空壓塞機與進出料系統組成，其布置如圖1所示。

1.1 系統工藝

從分裝機出來全壓塞后的抗生素瓶（蓋有覆膜膠塞）→緩沖裝置→進出料系統的整列機理瓶→放框→對排成列的瓶陣自動套框→傳送帶輸送至真空壓塞機小門（開啟）前→經進出料系統推桿推進真空壓塞機板層→真空壓塞機小門關閉→對板層下抗生素瓶抽真空并壓塞→真空壓塞機小門開啟→經壓塞后的抗生素瓶由真空壓塞機內的推桿推出→脫框→進出料系統緩沖裝置→通過傳送帶傳送到軋蓋機的進料端。其中，脫出的框子由進出料系統硬隔離中的傳送帶返回。

整個過程均在A級層流保護下進行，必要的人工干預均通過硬隔離上的手套進行。

1.2 需解決的相關問題

由于全壓塞的上膠塞為覆膜膠塞，在進入密閉真空壓塞機內完成抽真空并迅速壓塞工藝時，易產生的問題包括：

圖1 全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置布置圖

（1）倒瓶：推瓶或抽真空不均勻時，瓶子傾倒；

（2）跳塞：抽真空瞬間，膠塞躍出瓶口后，無法再回瓶口內；

（3）粘塞：真空壓塞機層板在抽真空瞬間吸附膠塞，使膠塞無法再回瓶口內，粘在層板上；

（4）由于抽真空瞬間，膠塞離開瓶面時間或距離不同導致整箱內每瓶抽真空量不同。

為解決上述問題，且符合相關法規要求，我司相關技術人員在與制造商交底和反復試車過程中，對此設備進行了創造性地設計改進，并應用于實際生產。

2 真空壓塞機的結構

真空壓塞機的結構與管路簡圖如圖2所示。

圖2 真空壓塞機的結構與管路簡圖

真空壓塞機包括：液壓升降柱、箱體、噴淋球、層板、盛瓶框板組件、推框桿、箱內支承板、水泵、前門、過濾器、真空管路、純蒸汽管路、注射用水管路、復壓管路、出水管路。其中：

（1）液壓升降柱：在箱體上方，桿部在箱體內，且桿部有不銹鋼波紋管保護。

（2）箱體：為四方形承壓容器。

（3）層板：置于箱體內，上平面與液壓升降柱固定，能上下升降。

（4）盛瓶框板組件，如圖3所示：由B1緩沖板、B2螺釘、B3銷、B4底框、B5彈簧、B6彈簧座組成。其中，緩沖板上置有20個螺釘、銷，將其組成盛瓶框板組件的上部分；底框由不銹鋼方鋼制成框，框四周開有20個孔，孔內組裝上彈簧與彈簧座，將其組成盛瓶框板組件的下部分。盛瓶框板組件的上部分能插入盛瓶框板組件的下部分。

（5）推框桿：在箱體外面，桿部在箱體內，且桿部有不銹鋼波紋管保護。

（6）箱內支承板：在箱體內的底部上，其上部為平板，下有支承座。

（7）前門：在箱體前面，其由充氣密封條、氣動升降開門機構組成。

（8）真空管路：由管路、閥件F1/F2組成，其置于箱體上方。

（9）純蒸汽管路：由管路、閥件F3組成，其置于箱體上方。

（10）注射用水管路：由管路、閥件F4組成，其置于箱體上方。

（11）復壓管路：由管路、閥件F5、過濾器組成，其置于箱體上方，且過濾器出口處于B級潔凈區內。

圖3 盛瓶框板組件結構圖

（12）出水管路：由管路、閥件F6/F7/F9、單向閥F8、水泵組成，其置于箱體底部。

3 梯度法抽真空及其工藝過程

3.1 梯度法抽真空

整個抽真空過程的梯度法抽真空工藝如圖4所示。

圖4 梯度法抽真空工藝流程

3.2 工藝過程

當分裝入粉體且全壓塞的抗生素瓶在A級層流保護下，通過輸送軌道，在機械裝置作用下整列并套入帶緩沖板的盛瓶框板組件內，由機械手推入箱體內，置于前門上的氣動升降開門機構下行，充氣密封條充氣，完成關門且密封。此時，箱體內的層板離瓶塞距離應為1.2倍左右塞高。

3.2.1 抽真空壓塞

3.2.1.1 第1次抽真空

真空管路中，閥件F2打開（F1關閉），開始抽真空，箱體內壓力為0.02 MPa，時間為1 min。此時，盛瓶框板組件內的蓋塞抗生素瓶在真空作用下，其膠塞被撥出（即起塞），起塞過程中受緩沖板自重而起到起塞定位力作用，盛瓶框板組件內多列抗生素瓶膠塞協同性起塞，此時膠塞被大部分拔出（未全部撥出瓶口）。

3.2.1.2 第2次抽真空

真空管路中，閥件F2打開（F1關閉），開始繼續抽真空，箱體內壓力為0.04 MPa，時間為1 min。此時，盛瓶框板組件內的蓋塞抗生素瓶在繼續真空作用下，其膠塞被繼續撥出（即起塞），起塞過程中受緩沖板自重而起到起塞定位力作用，此時盛瓶框板組件內多列抗生素瓶膠塞協同性起塞，膠塞被全部撥出瓶口。

3.2.1.3 第3次抽真空

真空管路中，閥件F2/F1開啟，開始繼續抽真空，箱體內壓力為0.06 MPa，時間為1 min。此時，盛瓶框板組件內的蓋塞抗生素瓶在繼續真空作用下，瓶內的空氣被抽走。抽真空時，受緩沖板重力的阻力作用，膠塞不再繼續上升，貼合緩沖板表面。1 min后閥件F2/F1同時關閉。其中，閥件F2/F1同時開啟，是為了平衡真空壓力。

3.2.1.4 第1次壓塞

液壓升降柱帶動層板下行。下行過程中，在壓著緩沖板下行的同時，緩沖板下行壓著膠塞，將膠塞壓入抗生素瓶口中。由于緩沖板下彈簧的緩沖作用，其將平衡盛瓶框板組件內膠塞又協同性地一起壓入抗生素瓶口中。此時膠塞被大部分壓入抗生素瓶口中（未全部壓入）。

3.2.1.5 第1次復壓

復壓管路中，閥件F5打開，復壓管路另一端位于B級潔凈區，此時潔凈空氣通過過濾器過濾后，進入箱體內，箱內壓力達0.04 MPa時，閥件F5關閉。

3.2.1.6 第2次壓塞

液壓升降柱帶動層板繼續下行。下行過程中，在壓著緩沖板下行的同時，緩沖板下行壓著膠塞，將盛瓶框板組件內的膠塞全部壓入抗生素瓶口中。3.2.1.7 第2次復壓

復壓管路中，閥件F5再次打開，復壓管路另一端位于B級潔凈區，此時潔凈空氣通過過濾器過濾后，進入箱體內，箱內壓力達0.1 MPa時，閥件F5關閉。

3.2.1.8 層板復位

液壓升降柱帶動層板上行，使其到達原始位置。同時，層板在緩沖板下彈簧的復位作用下，也使其到達原始位置。

3.2.1.9 開門出料

置于前門上的充氣密封條放氣，氣動升降開門機構上行，完成開門。在推框桿作用下，把盛瓶框板組件內已抽完真空且壓塞后的抗生素瓶推出箱體。

以此循環完成生產。

3.2.2 清洗滅菌

在每批次生產完成后，需對箱體內部進行清洗滅菌。

3.2.2.1 關門

置于前門上的氣動升降開門機構下行，充氣密封條充氣，完成關門且密封。

3.2.2.2 清洗

（1）粗洗。打開注射用水管路上閥件，70 ℃注射用水進入噴淋球后，以水壓0.25 MPa對箱體內部進行沖洗，時間5 min，關閉閥件F4，打開出水管路中的閥件F9，污水放入地漏，放水后關閉閥件F9。（2）浸泡。再次打開注射用水管路上的閥件F4，70 ℃注射用水進入噴淋球后，以水壓0.25 MPa對箱體內部放水，放水15 min后，關閉閥件F4，用水對箱體內部浸泡25 min，打開出水管路中的閥件F6，開啟出水管路中的水泵與閥件F7，使污水快速放入地漏。（3）漂洗。再次打開注射用水管路上的閥件F4，以水壓0.25 MPa對箱體內部進行沖洗，時間5 min，關閉閥件F4，打開出水管路中的閥件F9，污水放入地漏，放水后關閉閥件F9。

3.2.2.3 滅菌

（1）打開真空管路中的閥件F2，對箱體抽真空1次，時間3 min，抽完后關閉閥件F2。

（2）打開純蒸汽管路中的閥件F3，用純蒸汽對箱體進行滅菌，滅菌工作參數：壓力1.06 MPa、溫度122 ℃、滅菌時間30 min。

3.2.2.4 干燥

滅菌后，打開出水管路中的閥件F9，冷凝水放入地漏，放水后關閉閥件F9。打開真空管路中的閥件F2，對箱體抽真空2次，每次時間3 min，抽完后關閉閥件F2。

4 結語

針對需抽真空保護粉針劑的特殊性，本文闡述了全壓塞抗生素瓶抽真空壓塞裝置（以真空壓塞機為重點）及其工藝。此裝置的特點：通過梯度法抽真空工藝，即3次抽真空、2次壓塞、2次復壓工藝，依托盛瓶框板組件對整框全壓塞后的抗生素瓶在抽真空、壓塞過程中保持平衡與協同，實現對全壓塞后的抗生素瓶抽真空并迅速壓塞，使得瓶內藥品處于真空狀，且抽真空過程均在A級層流保護下的密閉設備進行，確保對類似注射用鹽酸頭孢替安、注射用鹽酸頭孢甲肟粉針劑瓶裝產品殘氧量的控制。該裝置屬國內外僅有的設備，是我司相關技術人員在此方面的創新先例，現已申請了發明專利（201410430206.8）。

2015-07-31

田耀華（1960—），男，上海人，高級工程師，《機電信息·制藥裝備》編審，研究方向：制藥工程及制藥裝備的應用與技術。