多潘立酮片評價性抽驗結果及分析

伍小勇，康娟娟，張曉丹，金 麗，卜 瑩

(中國人民解放軍南京軍區聯勤部藥品儀器檢驗所，江蘇 南京 210002)

多潘立酮(domperidone)是合成的苯丙咪唑類衍生物，結構與丙基甲酮苯基相似，是具有抗嘔吐作用的多巴胺受體拮抗劑，不易通過血腦屏障進入大腦。由于多潘立酮幾乎不溶于水，故將其制成鹽，如馬來酸多潘立酮，目前已在世界上廣泛使用。為了評價多潘立酮片的質量，對全軍醫療機構購入的多潘立酮片進行了抽驗，按照國家評價性抽驗計劃總體要求，統計并分析抽驗結果，評價醫療機構使用該藥品的質量現狀，為多潘立酮片質量的改進和提高提供參考。

1 抽樣基本信息與檢驗標準

本次評價性抽驗樣品涉及11家生產企業共239批次，抽驗樣品確認率為100.00%。抽樣地點有醫院的門診藥房及庫房，抽樣環境條件為溫度7～27℃，相對濕度14% ～73%。本次抽樣只涉及1種規格(即10 mg)。抽樣地域遍及全國31個省、自治區、直轄市，其中西北地區最多，共53批次，華北和華東地區次之，華中地區最少，僅抽到10批次。其中，42批次執行國家藥品監督管理局標準WS1－(X－185)－97Z，79批次執行國家藥品監督管理局標準 WS1－(X478)－2003Z－2011，118批次執行 2010年版《中國藥典·第一增補本》[1][與 WS1－(X478)－2003Z－2011完全相同 ]。《英國藥典》(BP2013)、《印度藥典》(2010)、《歐洲藥典》(EP7.0)、《日本藥局方》(JP16)、《韓國藥典》對多潘立酮原料藥均有收載，但均未收錄制劑。《美國藥典》(USP35－NF30)未對多潘立酮原料藥和制劑收載。《英國藥典》(BP2013)、《印度藥典》(2010)只收載了馬來酸多潘立酮片。

3 結果與分析

3.1 法定檢驗結果

239批次樣品均完成全部檢驗程序，全檢率為100.00%，合格率為100.00%。

重量差異:42批次執行國家藥品監督管理局標準WS1－(X－185)－97Z的樣品需檢查重量差異，結果均符合規定。不同廠家產品片間差異的統計和分析顯示，有1個廠家H的批間差異相對很大。片重差異可反映產品的工藝穩定性，說明該廠家的生產工藝穩定性有待提高。

有關物質:197批次樣品需檢查有關物質，結果均符合規定。分析檢驗結果顯示，西安楊森制藥有限公司的180批次產品有93批次出現雜質峰，平均雜質量為0.067%，僅個別批次雜質量相對偏高，最高雜質量為0.268%;其他企業的平均雜質量介于0～0.314%。批次間測定結果比較，有關物質量小于0.1%的共141批次(占71.57%)，大于0.5%的僅2批次。從雜質含量的頻數分布來看，雜質含量在0.3%以下的達98.00%，有193批次，0.3% ～1.0%只有4批次。

含量均勻度:197批次需檢查含量均勻度，結果均達到 A+1.80 S≤15.0 的要求，符合規定。分析 A+1.80 s的值及批間的SD值。各生產企業含量均勻度的 A+1.80 s值介于3.10～7.54，樣本量在2批以上的4家企業產品的 A+1.80 s值均在6.0左右，遠小于15.0，說明各生產企業多潘立酮片的片間含量均勻性都較好，且各生產企業產品的含量均勻性差異不大。從 SD值來看，4家企業產品批間 SD值均不大(在3.0以內)說明各企業產品含量均勻度的批間穩定性均較好。

溶出度:239批次的溶出度均符合規定。比較各企業產品溶出度的批間 RSD，仍以廠家H的批間差異最大;同時，該廠家的批間片重差異也較大，RSD值為4.34%，這可能是該公司產品溶出度批間差異偏大的原因之一。其余公司產品批間 RSD值均在3%以下。總之，各企業產品批間重復性較好。

含量測定:239批次樣品經檢驗均符合含量限度要求，總體平均含量為96.84%，RSD為1.58%。各企業產品含量測定結果顯示，結果差異大小不一，RSD在1.27% ～2.95%，差異最大的仍是廠家H(RSD=2.95%，n=6)，這與溶出度和平均片重的檢驗結果一致。進一步說明廠家H的產品存在批間質量不穩定的情況，應嚴格加強質量控制。西安楊森制藥有限公司產品樣本量最大，但批間 RSD為1.42%，說明該公司產品質量穩定。

由上述各主要檢驗項目的分析可知，各廠家均能較好地控制產品質量。有的廠家個別批次的樣品數據出現較大偏差，但均在安全限度范圍內。就此次評價抽驗的樣品測定結果來看，該片劑的質量較好，安全性較高。

2.2 探索性研究結果

光纖藥物溶出度實時監測試驗研究:應用FODT－601型光纖藥物溶出度實時測定儀，以本次抽檢的11個企業的產品為研究對象，測定各企業產品在4種溶出介質(pH分別為1.2，4.0，6.8的溶液和水)[2]中的實時溶出曲線。結果顯示，多潘立酮在4種溶出介質中的溶出量存在顯著差異，在pH=6.8磷酸鹽緩沖液和水中的最終溶出量均較低，難以達到2010年版《中國藥典(二部)》規定的溶出限度要求。在規定的溶出介質pH=1.2溶液中，各廠家均有較高的溶出量和溶出速率，能達到規定的溶出限度。在pH=4.0乙酸鹽緩沖液中，30 min內部分廠家剛好達到溶出限度80%的要求，其溶出結果與溶出介質pH=1.2溶液相比還有較大差距，部分片劑沒有完全溶出(見圖1)。試驗結果表明，在2010年版《中國藥典(二部)》規定的溶出介質(pH=1.2的溶液)中，30 min內各廠家多潘立酮片的溶出速率稍有差異，但基本都在15 min內達到80%的溶出量，部分廠家產品溶出量的批內差異較大。產品差異大的地方均集中在3～10 min的溶出階段，表明這些廠家產品均存在均一性不好且溶出較快的問題。各廠家產品在15 min內均接近最終溶出量，且各廠家產品批內、批與批之間的均勻度不一。即使是我國市場占“統治”地位的西安楊森制藥有限公司生產的產品，6批次中也有2批次批內各片之間差異較大。這說明各廠家多潘立酮片的生產工藝還不完全成熟，有待提高。

圖1 不同廠家產品在4種溶出介質中的實時溶出曲線

近紅外一致性檢驗模型的建立:隨機選取西安楊森制藥有限公司的114張原始光譜為參考光譜，建立模型;另取西安楊森制藥有限公司的54張原始光譜和其他10個廠家的108張原始光譜為檢驗光譜，以驗證模型的準確性。經過優化，最終選擇的建模譜段為 9 000 ～7 500 cm－1，6 900 ～5 600 cm－1，5 000 ～4 250 cm－1，并根據參考光譜的 CI值分布，將 CI限度值設為7。將162張檢驗光譜分別代入模型進行驗證。54張西安楊森制藥有限公司的光譜的 CI值均小于設定的閾值，而其他廠家的108張光譜的CI值均大于設定的閾值，能與西安楊森有限公司的產品很好地區分開來，因此建立了用于快速鑒別的近紅外一致性檢驗模型。可用于“一廠一品一規一模”的快速鑒別，能有效防范假冒偽劣樣品，且能區分不同廠家生產的產品，為保證基層用藥的安全提供有力保障。

3 討論

按現行2010年版《中國藥典(二部)》標準檢驗，239批次樣品均檢驗合格。但探索性研究發現，多潘立酮在pH=1.2和pH=4.0乙酸鹽緩沖液的溶出介質中有較好的溶出度，但在pH=6.8磷酸鹽緩沖液和水兩種溶出介質中溶出速率很慢。人體對藥物吸收的部位主要在消化道，體內環境正常與非正常者的胃酸和腸液量及pH也各不相同，若該產品僅在溶解度好的溶出介質中有較高溶出度，對胃酸缺乏的患者很難有好的療效，故很難保證藥物對任何患者都有較好療效。在嚴格的溶出度試驗條件下，1個優質的藥品在以上4種溶出介質中均應有較高的、一定的溶出曲線，這樣才能保證在各種人體內環境下均有釋放和吸收，即對于任何患者均有一定療效[3]。因此建議，對多潘立酮片應深入開展體外生物利用度再評價，制訂更加嚴格的溶出度試驗，使產品即使在溶解度小的溶出介質中也有較高的溶出曲線，以提高該制劑的生產工藝水平。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·第一增補本[M].北京:中國醫藥科技出版社，2012:286.

[2]張啟明，謝沐風，寧保明，等.采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量[J].中國醫藥工業雜志，2009，40(12):946－950.

[3]謝沐風.改善溶出度評價方法，提高固體制劑水平[J].中國醫藥工業雜志，2005，36(7):447 －451.