阿德福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效觀察①

李孝樓 高海兵

(福建省福州市傳染病醫(yī)院 福州 350025)

慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵是抗病毒,目前已有核苷類似物和干擾素應(yīng)用于臨床。核苷類似物具有快速抑制病毒復(fù)制的特點,但在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面劣于干擾素。本文主要觀察阿德福韋單藥治療與阿德福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎的療效對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2008年1月至2009年10月收治的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者198例,診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],排除合并HCV/HIV感染者、酒精性肝炎、藥物性肝炎和自身免疫性肝炎。所有患者均為初治病例,HBsAg陽性至少6個月以上,HBVDNA載量＞1.0×105copies/mL,ALT水平大于正常上限2倍。116例患者接受阿德福韋單藥治療,82例患者接受阿德福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療。單藥治療組中,男性88例,女28例,年齡16～59歲,平均(32.5±3.4)歲;聯(lián)合治療組中,男性64例,女18例,年齡18～56歲,平均(34.3±2.3)歲。單藥治療和聯(lián)合治療組患者在年齡、性別方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

單藥治療組患者口服阿德福韋10mg/d(名正,江蘇正大天晴公司生產(chǎn)),聯(lián)合治療組患者口服阿德福韋10mg/d,同時注射聚乙二醇干擾素α-2b180ug每周(派羅欣,上海羅氏制藥公司生產(chǎn)),其中聚乙二醇干擾素α-2b療程為48周。檢測入選患者治療基線的生化、乙肝兩對半、血清HBVDNA定量,隨訪觀察治療第24、48和96周的生化、乙肝兩對半、HBVDNA定量,在第96周時對HBVDNA仍然陽性的病例進行HBV耐藥檢測。生化分析由貝克曼全自動生化分析儀完成,乙肝兩對半檢測采用Elisa試劑完成,HBVDNA定量檢測采用實時定量PCR方法完成,試劑由上海復(fù)興公司提供,檢測下限為420copies/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線特征比較

單藥治療組基線ALT水平為(215.25±60.16)IU/L,聯(lián)合治療組基線ALT水平為(190.72±48.56)IU/L,2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.323);單藥治療組基線HBVDNA水平為(6.39±0.83)logcopies/mL,聯(lián)合治療組基線HBVDNA水平為(6.14±0.98)logcopies/mL,2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.341)。

2.2 生化學(xué)應(yīng)答

治療96周,單藥治療組ALT水平為(60.25±20.16)IU/L,聯(lián)合治療組ALT水平為(36.14±12.62)IU/L,有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。單藥治療組ALT復(fù)常率70.6%(82/116),聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率85.3%(70/82),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016)。

2.3 病毒學(xué)應(yīng)答

治療48周時,單藥治療組HBVDNA水平為(4.78±0.88)logcopies/mL,聯(lián)合治療組基線HBVDNA水平為(4.64±0.92)logcopies/mL,2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.341);然而在治療96周,單藥治療組HBVDNA水平為(2.92±0.64)logcopies/mL,聯(lián)合治療組基線HBVDNA水平為(3.84±0.96)logcopies/mL,2組比較統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.04);在治療96周,單藥治療組HBVDN陰轉(zhuǎn)率為72.4%(84/116),聯(lián)合治療組HBVDN陰轉(zhuǎn)率為93.9%(77/82),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。

2.4 血清學(xué)應(yīng)答

治療48周時,單藥治療組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為15.5%(18/116),聯(lián)合治療組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為34.1%(28/82),2組比較統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01);治療96周時,單藥治療組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為23.2%(27/116),聯(lián)合治療組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為46.3%(38/82),2組比較統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。

2.5 HBV耐藥變異

治療96周時,單藥治療組中有6例患者(5.1%)發(fā)生HBV逆轉(zhuǎn)錄酶基因181和236位點耐藥變異,而聯(lián)合治療組未檢測出耐藥變異,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.042)。

3 討論

乙型肝炎病毒感染是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,HBV持續(xù)感染是導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌的原因[2]。抗病毒治療在乙肝治療中占有重要地位,抗病毒治療可延緩肝纖維化,甚至使肝硬化逆轉(zhuǎn),提高存活率[3]。抗病毒藥物主要有核苷類似物和干擾素兩類。目前,如何聯(lián)合應(yīng)用核苷類似物與干擾素抗病毒治療,以達到療效的最大化和風(fēng)險的最小化,已經(jīng)成為臨床慢性乙型肝炎治療的熱點之一。

Lau等對比了拉米夫定單藥和拉米夫定與聚乙二醇干擾素a-2b治療慢性乙型肝炎的療效,結(jié)果顯示,拉米夫定與聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合治療可以明顯提高HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的生化學(xué)、病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答水平。然而,對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定與聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合治療并不明顯提高療效。因此HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者可以考慮拉米夫定與聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合治療。然而,由于拉米夫定長期治療容易引起耐藥變異,將大大影響抗病毒治療的收益。因此我們選擇觀察阿德福韋和聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效。

在本研究中,我們選擇了2組基線生化和HBVDNA載量相似的病例分別給予阿德福韋單藥治療和阿德福韋與聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合治療,觀察96周內(nèi)的療效差別。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿德福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素a-2b治療在生化學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答方面均優(yōu)于單藥治療組。在病毒學(xué)應(yīng)答方面,雖然在48周2組比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異,這可能與阿德福韋的抑制病毒能力相對較弱有關(guān),在48周時聯(lián)合治療組并未顯示出強效的抑制病毒能力;但在96時聯(lián)合治療組的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率仍高于單藥治療組,這可能與干擾素的持續(xù)作用后效應(yīng)有關(guān),在干擾素停藥后依然可以發(fā)揮協(xié)同抗病毒作用。

總之,本組資料顯示阿德福韋與聚乙二醇干擾素a-2b聯(lián)合治療在96周時的生化學(xué)、病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答方面均優(yōu)于阿德福韋單藥治療組,且具有減少HBV耐藥變異的優(yōu)勢。更長期的療效比較有待進一步觀察。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].臨床肝膽病雜志,2011,27：1～12.

[2] Lee WM.Hepatitis B virus infection[J].N Engl J Med,1997,337：1733～1745.

[3] Liaw YF, Sung JJ,Chow WC,et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J].N Engl J Med,2004,351：1521～1531.