齊拉西酮及心理治療對伴抑郁癥狀精神分裂癥的臨床研究*

王延祜 穆朝娟 劉蘭芬

齊拉西酮及心理治療對伴抑郁癥狀精神分裂癥的臨床研究*

王延祜 穆朝娟 劉蘭芬

目的 探討齊拉西酮及心理治療對伴發(fā)抑郁癥狀精神分裂癥患者的療效及安全性。方法將101例精神分裂癥患者隨機(jī)分為齊拉西酮組（33例）、利培酮組（33例）、齊拉西酮聯(lián)合心理治療組（聯(lián)合組，35例），療程8周。分別于治療前及治療后第2、4、8周末采用陽性和陰性綜合征量表（PANSS）、卡爾加里精神分裂癥抑郁量表（CDSS）評定療效，用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表（TESS）評定安全性。結(jié)果治療后第4、8周末三組PANSS總分及各因子分均較各自治療前下降（P＜0.05）；治療后第2周末齊拉西酮組和聯(lián)合組CDSS評分均較各自治療前下降（P＜0.05），治療后第4、8周末三組CDSS評分均較各自治療前下降（P＜0.05）；治療后第2周末齊拉西酮組、聯(lián)合組CDSS評分均低于利培酮組（P＜0.05），治療后第8周末齊拉西酮組、利培酮組CDSS評分均高于聯(lián)合組（P＜0.05）。齊拉西酮組和聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于利培酮組（P＜0.05）。結(jié)論齊拉西酮治療精神分裂癥療效與利培酮相當(dāng)，但在改善抑郁癥狀時起效更快，安全性更高；合并心理治療對抑郁癥狀更有改善作用。

精神分裂癥 抑郁癥狀 齊拉西酮 利培酮 心理治療

抑郁癥狀是精神分裂癥臨床表現(xiàn)的一個組成部分，早在Bleuler時代，便提出抑郁癥狀是精神分裂癥的核心癥狀之一，可以發(fā)生在精神分裂癥的各個時期。精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁癥狀，臨床上非常多見，精神分裂癥抑郁癥狀的發(fā)生率為20%～70%［1］。精神分裂癥患者出現(xiàn)抑郁癥狀后，其預(yù)后更加不良，可能成為導(dǎo)致精神分裂癥患者自殺的重要危險因素，甚至造成較為嚴(yán)重的后果，為此我們必須重視精神分裂癥患者抑郁發(fā)生情況，給予積極有效治療并加以干預(yù)。本研究評價齊拉西酮的療效和安全性，以及聯(lián)合心理治療的效果，陽性對照藥物是臨床療效確切的利培酮。現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2010年8月～2011年12月期間在山東省精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者103例。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲；性別不限；符合國際疾病分類第10版（ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽性和陰性綜合征量表（PANSS）［2］總分≥60分；卡爾加里精神分裂癥抑郁量表（CDSS）［1，3］評分≥6分；入組前2周內(nèi)未使用抗精神病藥物或使用其他抗精神病藥物者經(jīng)過1周的清洗期；對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心、腦、肝、腎等嚴(yán)重軀體疾病；精神活性物質(zhì)濫用者；妊娠或哺乳期女性；其他精神障礙（如分裂情感性精神障礙，伴精神病學(xué)癥狀的抑郁障礙等）；具有嚴(yán)重自殺企圖者；或有嚴(yán)重激越（或）沖動者；已知對藥物過敏者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：對入組后因癥狀惡化，對研究藥物過敏，嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)（EPS），明顯的遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）或依從性差等原因而無法繼續(xù)試驗者給予脫落。共納入103例精神分裂癥患者，分為三組，齊拉西酮組、利培酮組和齊拉西酮聯(lián)合心理治療組（聯(lián)合組）。利培酮組因抑郁癥狀惡化脫落1例，因月經(jīng)異常脫落1例，共脫落2例（1.94%），納入分析資料完整者共101例。其中，齊拉西酮組33例，男19例，女14例，年齡平均（31.7±5.2）歲，病程平均（4.2 ±2.4）年，PANSS評分（94.1±10.1）分，CDSS評分（8.4±1.9）分；利培酮組33例，男18例，女15例，年齡平均（29.8±4.7）歲，病程平均（4.9±3.1）年，PANSS評分（95.5±15.7）分，CDSS評分（8.2±1.8）分；聯(lián)合組35例，男18例，女17例，年齡平均（30.2± 5.2）歲，病程平均（4.1±3.2）年，PANSS評分（94.0± 8.8）分，CDSS評分（8.3±1.6）分。三組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程、PANSS評分、CDSS評分方面兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 齊拉西酮組齊拉西酮起始劑量為20 mg／d，依據(jù)病情2周內(nèi)將齊拉西酮逐漸加至80～160 mg／d；利培酮組利培酮起始劑量為1 mg／d，2周內(nèi)逐漸加至2～6 mg／d；聯(lián)合組齊拉西酮的起始劑量為20 mg／d，逐漸加至80～160 mg／d，并給予每周2次的心理治療。療程8周，治療期間不合并使用其他抗精神病藥、抗抑郁藥及情緒穩(wěn)定劑，對癥處理時可酌情應(yīng)用苯二氮類藥物或抗膽堿能藥。

1.2.2 試驗藥物 齊拉西酮膠囊，批號20110905，有效期2年，每片20 mg；利培酮片劑，批號01131k4，有效期2年，每片1 mg。

1.2.3 評定工具 （1）療效評價：采用PANSS、CDSS量表，以PANSS減分率判定主要療效，減分率＝［（治療前評分-治療后評分）／（治療前評分-30）］×100%，PANSS減分率≥25%定為有效［4］，CDSS以6分作為是否存在抑郁癥狀的界定值［3，5］。分別在治療前（基線評定）及治療后第2、4、8周末由經(jīng)過量表培訓(xùn)的研究者進(jìn)行評定。（2）安全性評價：使用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表（TESS）評定不良反應(yīng)，與療效評定同步進(jìn)行。（3）實(shí)驗室檢查：治療期間定期檢查血常規(guī)、血生化、心電圖、尿常規(guī)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入計算機(jī)，采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。其中，數(shù)據(jù)的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)來檢驗；計量資料的各組間比較采用單因素方差分析；各組治療前后比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后PANSS評分比較 治療后第4、8周末三組PANSS總分及各因子分均較治療前下降（P＜0.05）；但三組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后第2、4、8周末三組PANSS總分減分率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組PANSS量表評分及減分率的比較（±s）

表1 三組PANSS量表評分及減分率的比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01

PANSS治療前治療2周末治療4周末治療8周末陽性癥狀齊拉西酮組（n＝33）27.00±2.70 20.70±2.31 16.57±3.14*11.82±2.45*利培酮組（n＝33）26.00±3.43 20.20±2.50 15.20±4.08*11.57±3.14*聯(lián)合組（n＝35）25.67±2.96 20.53±2.26 16.43±3.53*12.04±2.12*陰性癥狀齊拉西酮組（n＝33）21.90±7.13 19.77±3.07 16.41±3.17*14.57±2.74*利培酮組（n＝33）20.90±2.55 19.53±2.58 16.43±2.83*14.70±2.67*聯(lián)合組（n＝35）22.43±5.06 19.73±2.97 16.63±3.18*14.07±2.90*精神病理齊拉西酮組（n＝33）46.20±5.07 34.37±4.12 26.21±4.76*24.31±4.74*利培酮組（n＝33）48.60±8.10 33.60±5.61 25.50±4.72*24.53±3.89*聯(lián)合組（n＝35）45.87±8.45 33.67±4.28 24.93±4.56*23.97±4.83*總分齊拉西酮組（n＝33）94.10±10.11 72.83±7.16 57.83±6.18*41.85±10.53*利培酮組（n＝33）95.50±15.67 74.40±8.54 59.60±8.42*43.57±5.96*聯(lián)合組（n＝35）93.97±8.82 73.93±5.66 58.33±5.19*45.83±9.21*總分減分率（%）齊拉西酮組（n＝33）32.61±4.62 51.09±8.58 73.79±9.71利培酮組（n＝33）30.57±10.67 48.55±19.62 71.31±11.62聯(lián)合組（n＝35）30.64±10.86 50.31±7.37 70.81±9.38

2.2 三組治療前后CDSS評分比較 治療后第2周末齊拉西酮組和聯(lián)合組CDSS評分均較各自治療前下降（P＜0.05），治療后第4、8周末三組CDSS評分均較各自治療前下降（P＜0.05）；治療后第2周末齊拉西酮組、聯(lián)合組CDSS評分均低于利培酮組（P＜0.05），治療后第4周末三組CDSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后第8周末齊拉西酮組、利培酮組CDSS評分均高于聯(lián)合組（P＜0.05）。見表2。

表2 三組治療前后CDSS評分比較（±s）

表2 三組治療前后CDSS評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0．01；與同期利培酮組比較，△P＜0．05；與同期聯(lián)合組比較，＃P＜0.05

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2.3 三組不良反應(yīng)比較 齊拉西酮組、聯(lián)合組常見不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、惡心、便秘、激越焦慮等，利培酮組主要表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)、口干、便秘、視物模糊、月經(jīng)異常等。三組不良反應(yīng)均較輕，齊拉西酮組有2例、聯(lián)合組有1例出現(xiàn)QT間期延長，但均未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，利培酮組有1例因月經(jīng)異常退出。齊拉西酮組總不良反應(yīng)發(fā)生率為48.48%（16／33），利培酮組總不良反應(yīng)發(fā)生率為80%（28／35），聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率51.43%（18／35）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于利培酮組（χ2＝6．03，P＜0．05），齊拉西酮組與聯(lián)合組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0．06，P＞0．05），聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于利培酮組（χ2＝6．34，P＜0．05）。見表3。三組治療前血常規(guī)、血生化、心電圖、尿常規(guī)檢查均未見異常。

表3 三組不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

Kreaplin早期研究表明，抑郁為精神分裂癥的常見癥狀。精神分裂癥伴抑郁的可能發(fā)生機(jī)制主要有以下幾種觀點(diǎn)［6］：（1）與精神癥狀相關(guān)，患者長期受到精神病性癥狀（如幻覺、妄想等）支配，繼而產(chǎn)生情緒低落、焦慮、抑郁等反應(yīng)，成為精神分裂癥的組成部分；（2）與藥物不良反應(yīng)相關(guān)，抗精神病藥物導(dǎo)致的抑郁，Bressan RA等［7］研究發(fā)現(xiàn)紋狀體多巴胺D2受體被抗精神病藥拮抗率越高越易出現(xiàn)抑郁癥狀；（3）與疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)，隨著自知力恢復(fù)，病情好轉(zhuǎn)，患者受到社會歧視，感到自卑、羞愧，心理壓力大，再適應(yīng)社會困難，而造成抑郁。李獻(xiàn)云等［8］國內(nèi)學(xué)者還研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的抑郁癥狀與性別、發(fā)病年齡、讀書年限、病程及前驅(qū)期長短無關(guān)，在首發(fā)精神分裂癥急性期，抑郁癥狀僅與簡明精神病評定量表（BPRS）焦慮抑郁因子有關(guān)，而在治療后緩解期與陰性、陽性癥狀以及社會功能均有密切的相關(guān)性，這提示精神分裂癥除了典型的陽性癥狀群和陰性癥狀群外，急性期抑郁癥狀可能是一個獨(dú)立的癥狀群。Koreen AR等［9］研究認(rèn)為，首發(fā)精神分裂癥在急性期其抑郁程度表現(xiàn)尤為突出，隨著治療的開展，一旦精神病性癥狀改善，其抑郁程度將得到明顯緩解，這提示抑郁癥狀可能是精神分裂癥病程的一個組成部分。這對及時發(fā)現(xiàn)并有效治療伴發(fā)抑郁癥狀的精神分裂癥患者意義重大。精神分裂癥患者有著極高的抑郁發(fā)生率，是一種造成患者自殺的相關(guān)危險因素，而CDSS可對精神分裂癥抑郁癥狀進(jìn)行特異性評價，能更直觀、更有效地評價藥物對精神分裂癥抑郁癥狀的療效。本研究結(jié)果中不難看出，PANSS總分降低后，CDSS總分也相應(yīng)降低，表明精神分裂癥患者的精神病性癥狀改善后，抑郁癥狀也隨之緩解。

精神分裂癥后抑郁癥狀在臨床中相當(dāng)常見，也日益受到重視。本臨床試驗采用隨機(jī)、開放、平行對照設(shè)計，以齊拉西酮組、齊拉西酮聯(lián)合心理治療組為研究對象，以利培酮組作對照。齊拉西酮屬苯異噻唑哌嗪類衍生物，是一種新型抗精神病藥物，對急慢性精神分裂癥所致的陽性癥狀（幻覺、妄想、思維紊亂、敵意等）和陰性癥狀（反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、社交冷淡、意志脆弱、少語等）均具有較好的治療效果，并且對抑郁、焦慮等情感障礙同樣具有較好的治療效果。主要通過阻斷D2受體減輕精神病陽性癥狀，對5-HT2A的受體及5-HT1D的受體產(chǎn)生拮抗作用，并對5-HT1A的受體產(chǎn)生激動作用，并可使突觸對去甲腎上腺素、5-HT的攝取產(chǎn)生抑制。從而能使突出間隙5-HT和NE濃度增高，因此具有強(qiáng)大的情緒調(diào)節(jié)作用，從而有直接抗抑郁作用［10］；同時，齊拉西酮與H1受體等其他神經(jīng)遞質(zhì)的親和力較弱，故出現(xiàn)體質(zhì)量增加、血清泌乳素水平升高和抗膽堿能不良反應(yīng)等問題較少見［11］。而利培酮則是一種選擇性單胺能拮抗類藥物，其能夠強(qiáng)有力地拮抗多巴胺D2受體，同時通過結(jié)合5-HT2受體平衡中樞系統(tǒng)多巴胺與五羥色胺的拮抗作用，緩解精神病陽性癥狀以及穩(wěn)定情感癥狀。在治療后第2周末時齊拉西酮組、聯(lián)合組抑郁癥狀有明顯改善，表明齊拉西酮改善抑郁癥狀起效較快，其機(jī)制可能是服用小劑量的齊拉西酮時，齊拉西酮首先與5-HT受體結(jié)合，具有強(qiáng)效激動5-HT1A受體、高度阻斷5-HT1D和5-HT2C受體效應(yīng)，即產(chǎn)生了抗抑郁、抗焦慮的作用［12，13］。

本研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥急性治療期，齊拉西酮、利培酮均能有效改善精神病性癥狀，齊拉西酮治療精神分裂癥的療效與利培酮相當(dāng)，這與目前國內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)果較為一致［14，15］。本研究結(jié)果顯示，齊拉西酮組與利培酮組均存在一定不良反應(yīng)，但都比較輕微，且患者耐受性較好。齊拉西酮、利培酮對精神分裂癥陰性癥狀的有效治療、安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生少，患者的代謝指標(biāo)影響較小可能是它們能夠治療精神分裂癥伴發(fā)抑郁癥狀的另一個重要原因［16］。治療后第8周末時齊拉西酮組與利培酮組對抑郁癥狀治療療效相當(dāng)，齊拉西酮聯(lián)合心理治療組療效更明顯，說明認(rèn)知心理治療對抑郁癥狀具有改善作用。認(rèn)知治療是Aaron Beck創(chuàng)立的，是基于這樣一個模型，認(rèn)為心理障礙源于功能不良的思維，從而導(dǎo)致人的情緒、行為發(fā)生改變，修正功能不良性思維可以改善患者的抑郁癥狀。Sim K等［17］的研究提示伴有抑郁癥狀者自知力較完整，但生命質(zhì)量較差，可能與其將疾病歸因于社會支持不滿意和負(fù)性環(huán)境等有關(guān)，心理治療可以通過糾正患者不合理的信念，改善其抑郁情緒。

本研究結(jié)果顯示，各組不良反應(yīng)均較少，程度較輕，具有較高的安全性，用藥依從性好。齊拉西酮組、聯(lián)合組的常見不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、便秘、惡心等，利培酮組主要表現(xiàn)為口干、錐體外系反應(yīng)、便秘、視物模糊、便秘、頭暈等，但是反應(yīng)不強(qiáng)烈且不嚴(yán)重，無需停藥治療。其中齊拉西酮組有2例、聯(lián)合組有1例出現(xiàn)QT間期延長，提示臨床用藥時需監(jiān)測心功能變化。

綜上所述，在治療急性期精神分裂癥的陽性、陰性癥狀及抑郁癥狀方面齊拉西酮與利培酮均療效顯著，而齊拉西酮改善抑郁癥狀起效較快，安全性相對較高，隨著病情好轉(zhuǎn)、患者自知力恢復(fù)，心理治療對抑郁情緒的改善逐漸突出，齊拉西酮可以作為伴有抑郁癥狀精神分裂癥患者治療的首選藥物之一。

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A clinical study of ziprazidone combined with psychotherapy in the treatment of schizophrenia with depressive symptoms．

WANG Yanhu，MU Chaojuan，LIU Lanfen．
Shandong Mental Health Centre，Jinan 250014，China

Objective To explore the clinical efficacy and safety of ziprazidone combined with psychotherapy in the treatment of schizophrenia with depressive symptoms.Methods101 schizophrenic patientswere randomly divided into ziprazidone group（n＝33），risperidone group（n＝33），ziprazidone combined with psychotherapy group（combination group，n＝35）treated with corresponding treatment for 8 weeks.Clinical efficacy was assessed with Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS），Calgary Depression Scale for Schizophrenia（CDSS）at baseline and at the end of the 2nd，4th，8thweek of the treatment.Adverse reaction was assessed with Treatment EmergentSymptom Scale（TESS）.ResultsTotal scoresand all factor scores of PANS Sat the end of the 4thand 8thweek in three groups decreased significantly compared with the baseline（P＜0.05）.Scores of CDS Sat the end of the 2ndweek in ziprazidone group and combination group decreased significantly compared with the baseline（P＜0.05）；scores of CDS Sat the end of the 4thand 8thweek in three groups were significantly lower than those at baseline（P＜0.05）.Scores of CDS Sat the end of the 2ndweek of the treatment in ziprazidone group and combination group were significantly lower than that in risperidone group（P＜0.05）.Scores of CDS Sat the endpoint in ziprazidone group and risperidone group were significantly higher than that in combination group（P＜0.05）.Incidence rates of adverse reactions in ziprazidone group and combination group were significantly lower than that in risperidone group（P＜0.05）.ConclusionZiprazidone has an evident effect equivalent to risperidone in the treatment of schizophrenia；ziprazidone takes effect more quickly at the improvement of depressive symptoms，and has higher safety.When combined with psychotherapy，ziprazidone can improue depressive symptoms better.

Schizophrenia Depressive symptoms Ziprazidone Risperidone Psychotherapy

R749.3

A

2095－9346（2015）－06－0433－04

10.3969／j.issn.2095－9346.2015.06.010

2015－07－01）

（

2015－09－01）

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目（編號：2014WS0114）

250014 山東濟(jì)南，山東省精神衛(wèi)生中心