結直腸癌術后化療患者認知功能及相關影響因素分析

仝太山 蘭光華 唐小偉

結直腸癌術后化療患者認知功能及相關影響因素分析

仝太山1蘭光華2唐小偉3

目的 研究結直腸癌術后化療患者認知功能損害特征及相關影響因素。方法選擇98例結直腸癌術后化療患者（研究組）和50例健康對照者（對照組）進行韋氏成人智力量表中國修訂版（WAIS-RC）、臨床記憶量表（CMS）、連續操作測驗軟件（CPT）、HR成套測驗、威斯康星卡片分類測驗軟件（WCST）、抑郁自評量表（SDS）、焦慮自評量表（SAS）、多維疲勞問卷（MFI）、匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）等量表的評定。結果研究組WAIS、CMS、CPT、HR成套測驗、WCST中的部分神經心理學測驗得分較對照組差（P＜0.05）。研究組中，53.06%的患者存在抑郁癥狀，57.14%的患者存在焦慮癥狀，73.47%的患者存在睡眠障礙。研究組SDS、SAS、MFI以及PSQI總分與WAIS、CMS、CPT、HR成套測驗、WCST中的部分神經心理學測驗得分存在相關性（P＜0.05）。結論結直腸癌術后化療患者存在一定的認知功能損害和心理問題，兩者之間存在一定關系。

結直腸癌 化療 認知功能 抑郁 睡眠質量

結直腸癌是全球范圍內常見的消化道惡性腫瘤之一［1］。化療腦（chemo-brain）又稱為化療相關認知損害（chemotherapy induced cognitive impairment）是目前公認的惡性腫瘤經典化療方案中的不良反應［2］。追溯至上世紀80年代，Silberfarb PM及其同事研究報道了化療能夠引起腫瘤患者的認知功能損害［3］。但至目前為止，化療對患者認知功能損害特點的研究仍然不足。本研究采用神經認知心理學測驗對結直腸癌術后化療患者認知功能的損害特點及相關影響因素進行研究并討論，希望對結直腸癌術后化療患者的認知功能損害特點能有更多了解，為患者術后認知功能的康復以及生存質量的改善等提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 對象 經臨床診斷確診為結直腸惡性腫瘤，并于2014年1月～10月在江南大學附屬醫院腫瘤內科進行術后6周期化療結束后1周內的患者98例。入選標準：（1）經過病理診斷確診為結直腸惡性腫瘤患者，病理分型不限；（2）首次予規范化的聯合方案化療；（3）卡式功能狀態（Karn of sky Performance Status，KPS）評分≥60分；（4）年齡≤70歲；無特異性神經系統癥狀和體征，視力和聽力正常，能理解問卷內容且正常交流，所有患者均簽署知情同意書。排除標準：（1）新輔助化療患者；（2）原發性結直腸癌有腦轉移者或其他腫瘤轉移至結直腸的腫瘤患者；（3）既往或者現在患有神經系統疾病；（4）糖尿病、高血壓、心臟病等慢性疾病患者；（5）使用阿片類止痛劑、抗焦慮抑郁劑等影響腦功能藥物，酒精依賴，檢查不合作及未能完成者。對照組來自本院腫瘤內科住院患者的家屬和部分本院醫務人員，體格檢查健康，無視力和聽力障礙，無肢體功能活動障礙以及中樞神經系統疾病。最終入選健康對照組50例。其中研究組男性50例，女性48例，平均年齡（57.55±10.61）歲，平均教育年限（5.83 ±2.78）年；健康對照組男性25例，女性25例，平均年齡（56.30±9.63）歲，平均教育年限（6.53±3.53）年。兩組在性別構成、年齡結構、教育年限方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），表明兩組研究對象之間具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 主要測驗工具及量表 包括韋氏成人智力量表中國修訂版（Wechsler Adult Intelligence Scale revised in China，WAIS-RC）［4］、臨床記憶量表（Clinical Memory Scale，CMS）［5］、連續操作測驗軟件（Continuous Performance Test，CPT）［6］、HR成套測驗（Halstead Reitan Test Battery）［7］、威斯康星卡片分類測驗軟件（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）［8］、抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）［9］、焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）［10］、多維疲勞問卷（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI）［11］、匹茲堡睡眠質量指數量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［12］，PSQI＞7分為睡眠質量差。

1.2.2 測驗方法 神經心理學測驗包括：（1）數字廣度-倒背、數字符號、連線測驗A型（TMT-A）、連續操作測驗測量注意力；（2）采用數字廣度-順背、無意義圖形再認、聯想學習測量記憶力；（3）采用詞語流暢性測驗、連線測驗B型（TMT-B）、威斯康星卡片分類測驗測量執行功能。抑郁自評量表、焦慮自評量表、多維疲勞問卷、匹茲堡睡眠質量指數量表測量研究組抑郁、焦慮、疲乏、睡眠質量等相關心理影響因素。測試選擇在早晨安靜環境中進行，約1.5 h，由同一經過專業培訓的精神科主治醫生進行。

1.2.3 統計學分析 采用SPSS16.0軟件包進行統計分析。數據中的定量資料采用均數±標準差（±s）表示，各個定量指標組間差異性比較時，先采用Kolmogorov-Smimov法檢驗定量資料正態性，如符合正態分布采用獨立樣本t檢驗，如不符合正態性分布，經轉換后使其符合正態性后再行檢驗；變量間相關分析采用Pearson或Spearman相關分析等，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組神經認知心理學測驗結果 研究組與對照組相比：除數字廣度-倒背／順背、WCST正確數和分類數外，其余神經認知測驗結果比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組神經心理學測驗結果比較（±s）

表1 兩組神經心理學測驗結果比較（±s）

認知測驗研究組（n＝98）對照組（n＝50）t值P值注意數字廣度-倒背5.24±1.37 5.75±1.26 1.571 0.257數字符號58.58±14.62 78.90±9.86 3.085 0.009 TMT-A 36.73±14.22 28.80±6.13 2.564 0.013 CPT正確數25.76±3.02 30.95±1.73 2.771 0.010記憶數字廣度-順背9.19±1.02 9.75±1.17 0.875 0.917無意義圖形再認16.18±7.44 22.30±5.96 2.615 0.034聯想學習9.91±2.80 19.68±2.73 2.485 0.016執行功能TMT-B 98.89±14.25 74.35±16.61 4.650 0.016 VF 14.73±3.53 19.45±2.80 6.309 0.002 WCST總測驗次數55.52±12.47 45.95±4.21 2.249 0.018正確數24.94±0.35 25.00±0.00 0.102 0.956持續錯誤數21.55±10.84 11.75±3.09 2.537 0.013隨機錯誤數15.03±7.51 9.20±2.69 2.693 0.011分類數4.97±0.17 5.00±0.00 0.101 0.918

2.2 研究組抑郁和焦慮水平 無抑郁情緒患者46例（46.94%），有抑郁情緒患者52例（53.06%）；無焦慮患者42例（42.87%），有焦慮患者56例（57.14%）；同時伴有焦慮和抑郁情緒患者為40例（40.81%），伴抑郁患者中輕、中、重度抑郁者分別為31例（31.63%）、18例（18.37%）、3例（3.06%）；伴焦慮患者中輕、中、重度焦慮者分別為37例（37.76%）、16例（16.33%）、3例（3.06%）。

2.3 研究組疲乏水平 研究組MFI總分及各因子情況見表2。

表2 研究組MFI得分

2.4 研究組睡眠質量 研究組PSQI得分范圍為3～19分，其中睡眠質量差為72例（73.47%）。研究組與國內常模［13］比較，僅催眠藥物因子分差異無統計學意義（P＞0.05），其余總分及各項因子分均高于國內常模（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組PSQI得分與國內常模比較（±s）

表3 研究組PSQI得分與國內常模比較（±s）

PSQI研究組（n＝98）常模（n＝112）t值P值睡眠質量9.91±3.47 3.88±2.52 15.556 0.000 1.46±0.67 0.63±0.68 11.048 0.000入睡時間1.75±0.94 0.70±0.86 9.906 0.000睡眠時間1.26±0.98 0.70±0.58 5.147 0.000睡眠效率1.95±1.03 0.15±0.47 15.632 0.000睡眠障礙1.78±0.55 0.90±0.44 14.214 0.000催眠藥物0.10±0.49 0.06±0.24 0.726 0.470日間功能障礙1.61±0.85 0.73±0.83 9.294 0.000總分

2.5 研究組認知功能測驗與SDS、SAS、MFI、PSQI的相關性分析 TMT-A、TMT-B、WCST總測驗次數、持續錯誤數、隨機錯誤數與SDS、SAS、MFI以及PSQI總分呈正相關（P＜0.05）；數字廣度-倒背、數字符號、CPT正確數、數字廣度-順背、無意義圖形再認、聯想學習、VF與SDS、SAS、MFI以及PSQI總分呈負相關（P＜0.05）。見表4。

表4 研究組認知功能測驗與SDS、SAS、MFI、PSQI的相關性（r）

3 討論

化療相關認知損害的定義是患者在化療中或化療后注意、記憶、學習、推理能力、執行、集中和空間感的損害［13］。研究發現接受輔助化療后，患者的額葉、扣帶回、海馬旁回和楔前葉區等大腦區域體積發生變化，而這些區域與注意、集中和視覺記憶能力有關［13］。神經認知功能主要包括注意、記憶和執行功能等［14］。

注意是指心理認知對一定事物的指向，并不是某個單一腦區的特性［14］。本研究中選用的數字符號測驗及連線測驗A主要檢測人類注意功能中的視知覺運動速度，均為計時性測驗；連續操作測驗可評定注意功能中選擇和保持能力。本研究發現結直腸癌術后化療患者較對照組在數字符號、連線測驗A、連續操作測驗正確數上成績均較差，提示直腸癌術后化療患者存在注意功能障礙。記憶的定義是指個體對其經驗的識記、保持和再現（回憶和再認），是信息的輸入、編碼、儲存和提?。?4］。數字廣度順背測驗主要與瞬時記憶有關［15］，本研究結果表明研究組化療早期瞬時記憶成績下降，但無明顯統計學差異；能夠反映短時記憶的無意義圖形再認及聯想學習成績低于對照組，提示研究組化療后存在較為廣泛的記憶力損害。有研究表明記憶與內側顳葉皮質、邊緣系統尤其是海馬結構關系密切［16］，提示化療后患者可能存在不同程度的中樞神經系統損傷。

執行功能反映大腦的額葉功能［14］。執行功能障礙會影響注意和記憶［17］。WCST分類測驗是反映執行功能的經典范式［8］，WCST各項成績的下降是結直腸癌患者化療后額葉受損的可能證據之一。與對照組相比，持續錯誤數差異可以反映研究組出現認知轉移障礙以及執行功能的控制能力和靈活性下降。隨機錯誤數的數目增加提示研究組難以集中注意力或者出現思維混亂。分類數測驗提示研究組主動性下降、多樣性概念產生困難。連線測驗B型和WCST分類測驗一樣可反映執行功能中的抑制控制和定勢轉移，詞語流暢性測驗反映記憶過程中調用的能力，以上二者的結果均出現了較大變化，同樣提示研究組執行功能受到損害。研究認為執行功能與額葉-紋狀體環路緊密相關［18］，依賴整個環路信息傳導的完整性，任意環路部位有損害都可能導致大腦的執行功能障礙［19］，本研究提示術后化療患者額葉-紋狀體環路功能可能存在障礙。

本研究也初步探討了結直腸癌術后化療患者的心理生理狀態及認知功能障礙的影響因素，發現化療患者存在普遍的焦慮、抑郁情緒，睡眠障礙及疲勞感，而認知功能與抑郁焦慮情緒、癌因性疲乏以及睡眠障礙等因素存在相關性。

本次調查顯示結直腸癌術后化療患者存在抑郁或焦慮情緒分別為53.06%、57.14%，而抑郁焦慮共病患者達到40.81%，表明結直腸腸癌化療患者中普遍存在抑郁、焦慮等不良情緒。惡性腫瘤的診療過程，尤其是疾病生存期等問題使患者產生較大心理壓力，化療藥物的各種毒副作用也影響了患者心身健康。患者在術后的化學治療過程中產生心理應激反應，出現抑郁、焦慮等不良情緒，大腦中多巴胺神經元投射前額皮層次數頻繁增多導致多巴胺消耗嚴重，損害了認知功能［20］。

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一種主觀感覺的乏力或疲憊，包含了體力和腦力疲勞，呈持續性和普遍性，與癌癥本身以及影響生理功能的癌癥治療有關［21］。本研究結果顯示在結直腸癌化療患者中普遍存在疲乏感明顯現象，活動減少在疲乏因素中最為明顯?；熁颊叩钠７梢詫е麓竽X海馬內神經內分泌因子濃度的升高或降低，減少突觸間的信息傳遞，從而導致認知功能損害［22］。一些研究也同樣證實化療患者的認知功能與癌因性疲乏存在相關性，適量的運動能促進學習記憶能力［23］，在睡眠質量的調查中顯示有72例（73.47%）存在睡眠障礙，其中入睡時間、睡眠效率、日間功能障礙得分較常模差異明顯，催眠藥物得分最低，而睡眠效率得分最高。睡眠障礙會誘導異常基因發生改變，影響神經遞質的正常分泌狀態，導致大腦內海馬及新皮層組織結構損傷，神經傳導過程出現改變，從而導致認知功能損害［24］。結合相關性研究結果，結直腸癌化療患者的認知功能與睡眠質量具有相關性，睡眠質量較差的患者也往往受到認知功能損害的影響。

化療對患者認知功能的影響值得關注。本研究僅為結直腸癌化療后早期認知功能的觀察，可以認為在注意、記憶、執行功能方面，化療對中樞神經系統的認知功能造成不良影響?；颊叩囊钟?、焦慮、疲乏以及睡眠質量與神經認知心理學測驗存在相關性，可能影響化療后患者認知功能損害。目前，對于化療相關認知功能損害程度以及影響因素仍有待進一步分析，國內外相關研究仍處于初級階段，但也漸漸得到重視，成為近年來的研究熱點之一，隨著一些新的技術如正電子發射型計算機斷層顯像（PET）以及功能性磁共振的應用，化療相關認知功能損害的研究必將越來越深入。

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A study of cognitive function and its influencing factors in patients with colorectal cancer after chemotherapy．

TONG Taishan，LAN Guanghua，TANG Xiaowei．
Department of Clinical Psychology，Affiliated Hospital Jiangnan，University（Wuxi No．4 People＇s Hospital），Wuxi 214062，China

Objective To explore the impairment characteristics of cognitive function and its influencing factors in patients with colorectal cancer after chemotherapy.MethodsA total of 98 patients with colorectal cancer after chemotherapy in study group and 50 healthy people in control group were assessed with Wechsler Adult Intelligence Scale revised in China（WAISRC），Clinical Memory Scale（CMS），Continuous Performance Test（CPT），Halstead Reitan Test Battery，Wisconsin Card Sorting Test（WCST），Self-rating Depression Scale（SDS），Self-rating Anxiety Scale（SAS），Multidimensional Fatigue Inventory（MFI），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）.ResultsSome neuropsychological scores in WAIS，CMS，CPT，Halstead Reitan Test Battery and WCST in study group were significantly worse than those in control group（P＜0.05）.There were 53.06%patients with depressive symptoms，57.14%patients with anxiety symptoms and 73.47%patients with sleep disorder in study group.In study group，the neuropsychological scores in WAIS，CMS，CPT，Halstead Reitan Test Battery and WCS Twere significantly related with the total scores of SDS，SAS，MF Iand PSQI（P＜0.05）.ConclusionsThere are some cognitive function impairments andmental problems in patientswith colorectal cancer after chemotherapy and they are related with each other.

Colorectal cancer Chemotherapy Cognition function Depression Sleep quality

R735.3

A

2095－9346（2015）－06－0429－04

10.3969／j.issn.2095－9346.2015.06.009

2015－05－11）

（

2015－09－03）

1.214062 江蘇無錫，江南大學附屬醫院無錫第四人民醫院 2.蘇州大學附屬第一醫院 3.江蘇省揚州五臺山醫院