丹參制劑聯合低分子肝素預防骨科術后下肢深靜脈血栓Meta分析

徐凡翔，徐麗婷，孫愛軍，杜 慧，張 濤

蘭州軍區蘭州總醫院藥劑科，甘肅 蘭州 730050

丹參制劑聯合低分子肝素預防骨科術后下肢深靜脈血栓Meta分析

徐凡翔，徐麗婷△，孫愛軍，杜 慧，張 濤

蘭州軍區蘭州總醫院藥劑科，甘肅 蘭州 730050

目的：系統評價丹參制劑聯合低分子肝素預防骨科術后下肢深靜脈血栓的有效性和安全性。方法：計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻、中國知網、萬方等數據庫(建庫至2013年10月)，收集丹參制劑聯合低分子肝素預防骨科術后下肢深靜脈血栓形成的隨機對照試驗；采用RevMan5.2軟件對納入結果進行Meta分析。結果：共納入5項研究，332例患者。Meta分析結果顯示聯合組下肢深靜脈血栓發生率［RR=0.29，95%CI(0.15，0.56)]低于肝素組；術后傷口平均引流量［SMD=0.12，95%CI (-0.13，0.38)]2組比較差異無統計學意義。結論：丹參制劑聯合低分子肝素較單獨使用低分子肝素預防骨科手術后患者下肢深靜脈血栓發生的療效更佳且安全性良好。納入研究質量較低，樣本量較小，均為單中心研究，尚需高質量隨機對照試驗進一步驗證。

骨科手術；下肢深靜脈血栓；丹參制劑；低分子肝素；Meta分析

下肢深靜脈血栓的形成(d ee p v e in t h ro mbos i s o f l ow e r l im bs，LDV T)是指下肢深靜脈內血液非正常凝結，導致靜脈腔阻塞、血液流動異常，致靜脈回流障礙［1-4］。LDV T常見于骨科手術后，如不采取預防措施發生率高達40%～60%［5］，我國關節置換術后DV T發生率達30.8%［6］，骨折術后DV T發生率達16%～31%［7］，嚴重者并發肺栓塞甚至危及生命。2009年頒布的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》中指出：骨科大手術后必須常規預防DV T［8］。以前臨床預防DV T常用阿司匹林及肝素等，雖能有效預防血栓形成，但存在引發胃腸道不良反應，增加出血并發癥的可能，因此僅適用于無出血傾向、胃潰瘍、惡性高血壓等患者。低分子肝素是一種新型抗凝藥，與普通肝素相比有抗血栓作用強、副反應少、生物利用度高、半衰期長、不需要實驗室監測等優點，它的出現使得抗凝過程出血風險降低［9］。近年來國內對中藥預防DV T的研究和應用日益增加［10］，大量臨床研究報道證實，活血化瘀藥丹參聯合低分子肝素預防骨科術后LDV T能夠在提高療效的同時，減少出血風險，保證用藥安全［11-15］。但由于缺乏系統研究，說服力較小。本研究采用C oc h r a n e系統評價方法對丹參制劑聯合低分子肝素預防骨折術后下肢深靜脈血栓形成的隨機對照試驗(r a n do miz e d co n t ro l l e d t r i a l，R C T)進行Meta分析，客觀評價其有效性和安全性，為臨床應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 研究特征 研究類型為隨機對照試驗(無論是否采用盲法)；研究對象為骨科手術患者，術前無凝血功能異常，常規骨科手術治療；干預措施為聯合組(丹參制劑聯合低分子肝素)V S肝素組(單獨使用低分子肝素)；結局指標為DV T發生率、術后傷口平均引流量。

1.2 檢索策略 中文檢索詞為“靜脈血栓、丹參、骨、關節、隨機”等，檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫等(建庫至2013年10月)。英文檢索詞為“v e n o u s t h ro m bos i s、S a l v i ae M il t i or r h iz ae、d a n s h e n、r a n do m”等，檢索 P u b Me d、C oc h r a n e L i br a ry、E M b a s e等(建庫至2013年10月)。采用主題詞與自由詞相結合的方式，多次檢索確定最終檢索方案。追蹤已納入文獻的參考文獻和相似文獻等，并通過互聯網搜索引擎如B a i d u、G oo g l e等進行查缺補漏，完善相關信息。

1.3 資料提取和質量評價 由兩位研究者對已獲取文獻摘要進行獨立閱讀并篩選，排除不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文進行二次篩選。對有分歧的文獻通過討論或由第三方決定是否納入。根據已制定的資料提取表提取相關信息，如信息不全應聯系作者或相關機構予以補充。提取內容包括：1)基本情況：題目、作者、發表時間等；2)研究特征：研究對象的基本情況、干預措施、對照措施等；3)結局指標等。納入研究的質量評價方法采用R e v Ma n 5.2軟件提供的風險偏倚表，由兩位研究者分別評價后交叉核對，如存在分歧通過討論或由第三方協助解決。質量評價內容包括：1)隨機序列產生(選擇偏倚)； 2)分配隱藏(選擇偏倚)；3)實驗者和研究人員盲法(性能偏倚)；4)結局指標評估盲法(檢測偏倚)；5)結果數據報告不全(報告偏倚)；6)選擇性報告(報告偏倚)。

1.4 統計學方法 采用R e v Ma n 5.2軟件對納入研究進行Meta分析。數據輸入采用交叉核對法，以確保結果準確無誤。計數資料和計量資料分別采用相對危險度(RR)和標準均數差(S M D)表示，并報告95%CI。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若無統計學異質性(P＞0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若有異質性(P≤0.10，I2＞50%)，則分析其產生原因，若有臨床異質性，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若各研究間無臨床異質性而存在統計學異質性，則可選擇隨機效應模型分析；若組間異質性過大或無法找尋異質性來源時，采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻納入 初檢出相關文獻共58篇。通過閱讀題目及摘要，排除重復文獻18篇，動物實驗2篇、不符合納入標準研究26篇，重復發表文獻1篇。初步納入11篇文獻，通過閱讀全文進一步篩選，排除不符合納入標準研究5篇，重復發表文獻1篇，最終納入5篇隨機對照試驗［11-15］，共332例患者，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究一般情況和偏倚風險評估 納入的2項研究描述了具體隨機方法［11,14］，5個研究均無失訪／退出，均未提及分配隱藏方法，選擇性報告研究結果和其他偏倚方面描述不詳，見表1，圖2。

表1 納入研究的一般特征

圖2 納入研究的偏倚風險評估

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性

2.3.1.1 DV T發生率 5項研究均報道了2組患者骨科手術后DV T發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.56，I2=0%)，故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示2組患者DV T發生率比較差異有統計學意義［RR=0.29，95%CI(0.15，0.56)]，聯合組骨科術后下肢DV T發生率低于肝素組，見圖3。

2.3.1.2 術后傷口平均引流量 3項研究均報道了2組患者骨科手術后傷口平均引流量，各研究間無統計學異質性(P=0.30，I2=17%)，故選擇固定效應模型，結果顯示2組患者術后傷口平均引流量比較差異無統計學意義［S M D=0.12，95%CI(-0.13，0.38)]，聯合組沒有增加術后傷口引流量的風險，見圖4。

圖3 術后DVT發生率Meta分析

圖4 術后傷口平均引流量Meta分析

3 討論

DV T是骨科術后常見的并發癥之一，如不及時采取預防措施會導致血栓形成甚至脫落，易引發致命性臟器栓塞。據報道，美國每年由于DV T并發肺栓塞致死的患者近10萬人［16］。相關研究顯示，靜脈壁損傷、血流緩慢及高凝狀態是導致DV T的主要因素［17］，骨科手術創傷會造成血管應激反應，可引起血流及凝血功能的變化。另一方面，由于術后長期臥床致使血流緩慢，血管內血液滯留、白細胞聚集，凝血過程被激活，會誘發下肢DV T的形成。尤其老年患者常伴有多種基礎疾病，更易引發肺栓塞、感染、心血管及器官功能衰竭等，死亡率較高［18］。

現代中醫認為，DV T的主要發病機理是因虛致邪，血熱壅滯、絡傷而瘀阻；病變基礎為虛、濕、熱與瘀；病理因素為瘀血與濕熱。丹參作為傳統的活血化瘀中藥，具有通經止痛、活血祛瘀、養血安神、涼血消癰的功效。其主要成分為丹參素，屬酚性芳香酸類化合物。藥理研究發現其在改善心血管系統、促進組織修復與再生、保肝、抗菌及降血脂方面都有一定療效［19］。丹參素對血管內皮細胞有保護作用，通過調節血管內皮細胞活性物質，抑制血小板的聚集與釋放，影響凝血因子，增加紅細胞變形能力，從而降低血漿黏度，促進纖維蛋白溶解達到抗栓目的，也有研究提示丹參能夠增加骨折局部的血液供應，促進愈合所需的各種微量元素［20-21］。

本研究通過比較聯合組與肝素組患者術后DV T發生率、術后傷口引流量的差異，對丹參制劑聯合低分子肝素預防骨科手術后下肢深靜脈血栓形成的有效性和安全性進行了系統評價。Meta分析結果顯示：聯合組患者術后DV T發生率與肝素組比較差異有統計學意義，但在術后平均傷口引流量方面無明顯差異。

由于本研究針對中藥制劑，國外對中藥相關研究報道及應用較少，未檢到英文相關R C T，所有納入研究均為中文R C T，因此本研究在其他國家的適用性有待進一步證實。其次納入研究質量較低，僅有2項研究描述了隨機序列產生方法及分配隱藏策略。納入研究樣本量較小，均為單中心研究。建議進行高質量、大樣本、多中心，嚴格設計的隨機對照試驗，進一步驗證其療效，以獲得最佳證據。

本研究結果表明，丹參制劑聯合低分子肝素對預防骨科手術后下肢深靜脈形成有顯著療效，與單獨使用低分子肝素相比未明顯增加術后出血風險，表現出良好的安全性，但具體患者的治療方案應根據臨床實際情況進行合理選擇。同時，希望今后臨床研究進一步證實，在療效無明顯差異的情況下，能否減少肝素用量，以避免增加出血傾向、血小板減少等副作用，保證臨床用藥安全有效。

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A Meta-analysison DanShen PreparationsCom bined w ith LMWH for Patients w ith Deep Venous Throm bosisof Lower Lim bsafter Orthopedic Operation

XU Fanxiang,XU Liting△,SUN Aijun,DU Hui,ZHANG Tao
Pharmacy Departmentof Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command,Lanzhou 730050，China

Objective:To systematically assess the clinical efficacy and safety of DanShen preparations combined w ith low molecularweightheparin(LMWH)for preventing deep venous thrombosis of lower limbs after orthopedic operation.Methods:Such databases as PubMed,EMbase,Cochrane Library,CBM,CNKIand WanFang were searched for randomized controlled trials(RCTs)on the prevention of deep venous thrombosisof lower limbs afterorthopedic operation by combination of DanShen preparations and LMWH;the RevMan5.2 softwarewas used for Meta-analyses.Results:Five RCTs involving 332 patientswere included.The results of Meta-analyses showed that the combined group of deep venous thrombosis ratewas[RR=0.29,95%CI(0.15,0.56)]lower than the Heparin group.The average postoperative wound drainagewas[SMD=0.12,95%CI(-0.13,0.38)],compared w ith the Heparin group,the difference had no statisticalmeaning.Conclusion:DanShen preparations combined w ith LMWH can bemore effective and safer in preventing deep vein thrombosisof lowerextremities,compared w ith the single use of heparin.However,since the researchwassingle-center researchwith lower selected qualitiesand lesser samples,the multi-center research should be implemented w ith increased amount of samples and thoroughly described random methodsand allocation hiding strategies and the complete,accurate indexes should be concluded to increase the reference value for the resultsofMeta-analysis.

orthopedic surgery;deep vein thrombosisof lower limbs;DanShen preparations;LMWH; Meta-analysis

R543

A

1004-6852(2015)03-0079-05

2014-03-15

徐凡翔(1987—)，女，碩士學位，藥師。研究方向：臨床藥學。

△通訊作者：徐麗婷(1963—)，女，主任藥師。研究方向：臨床藥學。