胎盤相關(guān)因素與胎兒生長(zhǎng)受限的研究進(jìn)展

尉建霞　于松

[摘要] 胎兒生長(zhǎng)受限屬嚴(yán)重高危妊娠，不僅對(duì)胎兒在妊娠期的健康造成威脅，還會(huì)增加分娩后遠(yuǎn)期多種疾病的發(fā)病率。胎兒生長(zhǎng)受限原因有多方面，胎盤是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育、代謝循環(huán)及維持母胎生理平衡的重要臟器。胎盤相關(guān)因素，如免疫因素、血管生成等方面與FGR的關(guān)系對(duì)FGR的病因?qū)ふ摇l(fā)病機(jī)制、治療有很重要的指導(dǎo)作用，本文就FGR與胎盤相關(guān)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 胎兒生長(zhǎng)受限；胎盤；免疫；血管形成

[中圖分類號(hào)] R714.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）16-0157-04

[Abstract] Fetal growth restriction is a serious high-risk pregnancy， which threats the fetal health in gestation and also increases the long-term likeliness of several diseases. Multiple factors result in this disease. Placenta is an important organ to maintain fetal growth， metabolism， maternal and fetal physiologic balance. The correlation between placental factors and FGR plays an important guiding role on seeking for the causes， pathogenesis and treatment of the disease. In this review， the authors summarized the findings in current studies of the relationship between placenta-related factors and FGR， such as immunization， angiogenesis and apoptosis.

[Key words] Fetal growth restriction；Placenta；Immunization；Angiogenesis

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction， FGR）是目前產(chǎn)科最為常見的疾病之一，也是最為復(fù)雜的疾病之一，全球FGR的平均發(fā)病率為23.8%，中國(guó)為9.4%[1]。這種病癥的發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響胎兒期的生長(zhǎng)發(fā)育，之后還會(huì)對(duì)兒童期及青春期的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，一些疾病如糖尿病、中風(fēng)、冠心病等，一般情況下多在成年期才會(huì)發(fā)生，然而，它們的發(fā)生與FGR也有一定關(guān)系。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR子代學(xué)習(xí)記憶能力均受到不同程度損害[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，F(xiàn)GR的研究也越來越受醫(yī)學(xué)界所重視，其病因復(fù)雜，到目前為止，引起FGR發(fā)病的原因及其病理機(jī)制仍未闡明，也無明確有效的治療方法。FGR的病因中，胎盤因素占很重要的作用，本文就胎盤相關(guān)因素與FGR的研究進(jìn)展綜述如下。

1 FGR與胎盤細(xì)胞凋亡

目前，在對(duì)FGR發(fā)病機(jī)制的研究中，備受學(xué)者關(guān)注的是胎盤細(xì)胞過度凋亡和凋亡與增殖之間的平衡紊亂。細(xì)胞凋亡是多數(shù)哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)、發(fā)育及繁殖后代過程中重要的生理過程，通過這一過程維持正常健康組織的平衡，一旦這種平衡被打破，就會(huì)發(fā)生疾病。胎盤中也存在多種細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象，胎盤細(xì)胞的凋亡以合體滋養(yǎng)細(xì)胞為主，合體滋養(yǎng)細(xì)胞本身就對(duì)缺氧異常敏感，而缺氧本身更是可以直接誘發(fā)細(xì)胞凋亡的因素之一[3]。因此，缺氧使得胎盤細(xì)胞凋亡異常增加，進(jìn)而胎盤功能出現(xiàn)異常，影響了胎兒發(fā)育而致FGR。陳華、戴鐘英[4]的研究表明，特發(fā)性FGR的發(fā)生與胎盤細(xì)胞凋亡增加有關(guān)，胎盤細(xì)胞凋亡增加與胎盤細(xì)胞中bcl-2基因表達(dá)下調(diào)有一定關(guān)系。楊鵑等也研究報(bào)道，F(xiàn)GR中TNF-α可通過對(duì)bcl-2表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)促進(jìn)胎盤細(xì)胞凋亡，抑制胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[5]。而Cotechini 等[6]報(bào)道，異常的母體炎癥反應(yīng)可通過TNF-α的增加導(dǎo)致FGR的發(fā)生。林海英等[7]經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)在FGR的胎盤組織中，CHOP/GADD153的表達(dá)顯著高于正常妊娠組，這就提示由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與FGR發(fā)生有關(guān)。也就是說，當(dāng)機(jī)體遭遇不良刺激時(shí)，將誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，這種持久的應(yīng)激反應(yīng)就會(huì)引起細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致母胎之間的營(yíng)養(yǎng)交換受到影響，進(jìn)一步導(dǎo)致了FGR的發(fā)生[7]。

2 FGR與免疫

有關(guān)研究提示，由于母-胎免疫調(diào)節(jié)功能紊亂而導(dǎo)致的胎盤功能不全與胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限的發(fā)生密切相關(guān)[8]。

2.1 Fas/FasL系統(tǒng)

Fas又稱Apol或CD95分子，是腫瘤壞死因子受體和神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族中的一員，F(xiàn)as在多種組織細(xì)胞中都存在，例如，滋養(yǎng)層細(xì)胞和卵巢上皮細(xì)胞等。FasL作為Fas的配體，其本質(zhì)是Ⅱ型跨膜糖蛋白，F(xiàn)asL在人類胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞表面有表達(dá)，也表達(dá)于活化的T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和免疫赦免細(xì)胞，其與細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，可導(dǎo)致表達(dá)Fas的細(xì)胞發(fā)生凋亡。

sFas為一種存在于血清中的可溶性Fas分子，是由于Fas基因在轉(zhuǎn)錄過程中mRNA剪切方式發(fā)生了改變、編碼合成跨膜區(qū)不完整或缺失而產(chǎn)生。sFas是一種凋亡抑制因子，在與FasL結(jié)合之后，凋亡信號(hào)將隨之終止，F(xiàn)asL與活化的淋巴細(xì)胞膜上的Fas結(jié)合將受阻，隨著血清中sFas水平的升高，F(xiàn)as/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受到抑制，隨之母體免疫系統(tǒng)反應(yīng)性升高，對(duì)胚胎的免疫排斥能力也就同時(shí)增強(qiáng)。

Fas/FasL系統(tǒng)對(duì)機(jī)體免疫穩(wěn)定的維持及免疫赦免均有重要作用， 該系統(tǒng)的異常表達(dá)及功能障礙、紊亂都可能會(huì)導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生。金峰等[9]研究報(bào)道，在FGR患者中，血清sFas水平顯著高于對(duì)照組， 胎盤組織FasL蛋白含量顯著低于對(duì)照組，且這些與胎盤相對(duì)重量及新生兒體質(zhì)量呈現(xiàn)相關(guān)性，提示母-胎界面免疫耐受異常也可能是胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)病機(jī)制中的重要因素之一。

2.2 抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody，aPL）

aPL是一組能與含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的自身抗體。通過促進(jìn)血栓形成、損傷滋養(yǎng)細(xì)胞功能、影響免疫平衡等不同致病途徑最終累及子宮及胎盤功能，導(dǎo)致多種病理妊娠（如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限、HELLP 綜合征等）的發(fā)生。近年的研究表明，aPL與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期等病理妊娠密切相關(guān)[10]。葉艷貞等[11]研究報(bào)道，胎兒生長(zhǎng)受限孕婦血清抗心磷脂抗體陽性在產(chǎn)前檢查的孕婦中明顯升高，提示胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生與抗心磷脂抗體陽性有關(guān)。抗心磷脂抗體陽性是胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生的病因之一。

2.3 HLA-G mRNA（human leukocyte antigen-G，HLA-G）

HLA-G是一種非經(jīng)典HLA Ⅰ類分子，是人體的一種非常重要的免疫耐受分子。其生物學(xué)功能是直接抑制機(jī)體免疫活性細(xì)胞，同時(shí)能誘導(dǎo)產(chǎn)生致耐受樹突狀細(xì)胞等調(diào)節(jié)性細(xì)胞，使得長(zhǎng)效的免疫耐受功能間接得以發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-G基因多態(tài)性及分子表達(dá)在母胎免疫、自身免疫病、感染及腫瘤的發(fā)生中均有重要意義。范舒舒等報(bào)道，不明原因FGR胎盤組織中HLA-G mRNA表達(dá)量較正常下降，分析胎盤組織中的HLA-G mRNA的表達(dá)不足時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)變得更易受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，這樣，滋養(yǎng)細(xì)胞不能有效侵入母體螺旋動(dòng)脈，完成血管鑄形，從而造成胎盤的淺植入，進(jìn)而影響子宮胎盤的血流灌注，引起胎盤功能不全，胎兒缺血缺氧出現(xiàn)生長(zhǎng)受限，此研究提示胎盤組織HLA-G mRNA表達(dá)異常可能參與了FGR的發(fā)生發(fā)展[12]。李會(huì)儉等[13]的研究提示，HLA-G基因是通過p38MAPK信號(hào)通路直接參與調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)行為而導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生。

3 FGR與miRNAs

miRNA是一類大小約為21～25個(gè)堿基的內(nèi)源性非編碼單鏈小 RNA，在人類中已發(fā)現(xiàn)1000多種miRNA，有影響基因表達(dá)、細(xì)胞周期和個(gè)體發(fā)育等多種功能。miRNAs在胎盤組織中表達(dá)特別豐富，miRNA通過調(diào)節(jié)靶mRNA參與胎盤特別是滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控，一旦其表達(dá)失衡可能會(huì)導(dǎo)致FGR的發(fā)生。miRNAs有部分會(huì)排出細(xì)胞外進(jìn)入血液循環(huán)。妊娠婦女的絨毛滋養(yǎng)層可以分泌特異的miRNAs，其可進(jìn)入母體循環(huán)[14]。因此，可通過檢測(cè)血清中miRNA水平來評(píng)估胎盤功能。Hromadnikova 等[15]對(duì)孕婦外周血中的胎盤特異性相關(guān)的miRNAs（miR-516-5p、miR-518b、miR-520h、miR-525、miR-526a等）的含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNAs含量在正常妊娠和異常妊娠起始期的表達(dá)量無顯著差異，但在異常妊娠后期，miRNAs含量顯著升高，這就提示上述miRNAs極有可能在異常妊娠的發(fā)生中起作用。韓月等[16]報(bào)道，miR-517a與miR-519a這兩種miRNA在巨大兒以及小樣兒胎盤中的表達(dá)均明顯高于正常體重兒，miR-517a和miR-519a在小樣兒胎盤中的高表達(dá)可能是因?yàn)槟承┌械鞍讓?duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲不足，而在巨大兒胎盤中的高表達(dá)則很可能是因?yàn)槠涮囟ò械鞍讌⑴c了滋養(yǎng)細(xì)胞的過度侵襲。

4 FGR與胎盤基質(zhì)金屬蛋白酶9的關(guān)系

基質(zhì)金屬蛋白酶（metrix metalloproteinases，MMPs）是滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的唯一有效水解酶，可水解細(xì)胞外基質(zhì)中的多種成分，在人體內(nèi)分布廣泛，參與血管形成和重建、腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、炎癥反應(yīng)等病理過程。有研究表明，在胎盤形成過程中，MMP9發(fā)揮著重要作用，同時(shí)接受基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物1（tissue inhibitor of metalloproteinase1，TIMP1） 的調(diào)節(jié)，MMP9分泌減少將會(huì)影響到滋養(yǎng) 細(xì)胞對(duì)子宮肌層的浸潤(rùn)和血管重鑄。朱劍文等[17]研究報(bào)道，MMP9 mRNA、TIMP1 mRNA在正常同期妊娠的胎盤中呈陽性表達(dá)，而FGR患者胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞、蛻膜組織中MMP9 mRNA、TIMPl mRNA的表達(dá)減弱，且在FGR患者中，MMP9 mRNA/TIMP1 mRNA的比值較正常妊娠時(shí)的比值顯著降低，提示在FGR患者的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中，MMP9的分泌量降低，TIMP1表達(dá)則呈現(xiàn)相對(duì)增高，說明滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈的侵蝕不足，繼而導(dǎo)致胎盤血流灌注不足，胎盤的血氧供應(yīng)缺乏，胎兒生長(zhǎng)受到限制。余艷紅等[18]的研究也顯示，F(xiàn)GR時(shí)胎盤發(fā)生了明顯的病理改變，MMP9的表達(dá)在無病理改變的胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞中明顯高于有病理改變者。這表明MMP9的減少可直接影響胎盤血管重鑄，限制胎盤血供，使得絨毛間隙的含氧量減少，造成絨毛細(xì)胞缺氧，這可能是FGR的直接原因之一。

5 FGR與血管因子及血管形成

FGR的發(fā)生是不恰當(dāng)?shù)难苄螒B(tài)轉(zhuǎn)化和終末絨毛形成的結(jié)局，F(xiàn)GR胎盤終末絨毛的數(shù)量、表面積和體積都較正常妊娠明顯偏小，說明血管形成在FGR發(fā)展中起到了重要作用。許多血管生成因子被認(rèn)為在正常血管對(duì)著床的適應(yīng)中起到重要作用[19]。目前關(guān)于FGR的研究中所涉及的主要血管生成因子有以下幾種：缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、 胎盤生長(zhǎng)因子以及血管生成素。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）是胎盤主要的調(diào)節(jié)氧代謝平衡因子，對(duì)細(xì)胞增殖及凋亡、腫瘤生長(zhǎng)以及免疫均有一定作用，其在細(xì)胞低氧應(yīng)答反應(yīng)中起核心作用，當(dāng)器官、組織呈缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的缺氧誘導(dǎo)因子α普遍出現(xiàn)和聚集，表達(dá)上升。有研究報(bào)道顯示，高原地區(qū)較平原地區(qū)FGR胎盤中缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)明顯增加，考慮可能與高原地區(qū)FGR患者長(zhǎng)期處于慢性缺氧狀態(tài)、胎盤血管發(fā)育不良、持續(xù)缺氧刺激缺氧誘導(dǎo)因子α過度表達(dá)有關(guān)[20]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）可能是目前研究的最大熱門[21]。表皮生長(zhǎng)因子（EGF）與VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR）相互作用，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞移行和血管通透性增加。PlGF與VEGF有著相當(dāng)?shù)纳凸δ芴攸c(diǎn)，并能與VEGFR-1（Flt-1）相互作用。PlGF與VEGF-A在血管形成方面有著協(xié)同效應(yīng)，但由PlGF誘導(dǎo)的血管較VEGF-A誘導(dǎo)的血管更成熟和穩(wěn)定[22]。PLGF在胎盤中的表達(dá)異常豐富，與血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞以及滋養(yǎng)細(xì)胞的功能相關(guān)，其在胎盤形成過程中和胎兒發(fā)育過程中都起著重要作用。FGR的胎盤血管中，PLGF的濃度明顯低于正常，胎盤血管的阻抗作用顯著增大，對(duì)胎盤的血流灌注有直接影響。Benton SJ 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，PLGF在FGR組中表達(dá)較胎兒發(fā)育正常組水平下降，且該研究初步表明，通過檢測(cè)孕婦血清中的PLGF的水平來鑒別FGR，其靈敏度和特異性分別可達(dá)100%和86%。程國(guó)梅等[24]通過對(duì)30例足月正常嬰兒及同期足月FGR兒臍血、母血中促血管生成素-2的水平測(cè)定及胎盤組織中促血管生成素-2的表達(dá)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)FGR組的水平明顯低于正常組，考慮促血管生成素-2參與了FGR的發(fā)生，并認(rèn)為測(cè)定母血中促血管生成素-2的水平可以反映胎兒胎盤血液供應(yīng)情況。

還有研究者認(rèn)為胎盤著床受到了神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子家族成員Netrin-1的精細(xì)調(diào)節(jié)[25，26]。孕婦體內(nèi)適當(dāng)?shù)腘etrin -1水平能保持滋養(yǎng)細(xì)胞處于較好的功能狀態(tài)，有利于對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈侵襲過程的順利進(jìn)行。反之，若Netrin-1水平降低，滋養(yǎng)細(xì)胞的功能就會(huì)隨之受損，引起血管重塑及新生異常，導(dǎo)致胎盤淺著床，子宮胎盤循環(huán)阻力增大，胎兒缺血缺氧進(jìn)而導(dǎo)致FGR發(fā)生。

綜上所述，有關(guān)FGR的發(fā)病機(jī)制國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了多方面的研究，充分證明FGR非單一因素致病，但有關(guān)FGR的有效治療方面報(bào)道較少，希望通過多方面的研究，可以提高FGR的治療效果，降低圍生期的不良結(jié)局及遠(yuǎn)期合并癥。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Saleem T，Sajjad N，F(xiàn)atima S，et al. Intrauterine growth retardation-small events，big consequences[J]. Ital J Pediatr，2011，37：41.

[2] 張瑞，茍文麗，黃譜，等. 胎兒生長(zhǎng)受限的關(guān)鍵期及其影響子代學(xué)習(xí)記憶的行為學(xué)研究[J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，10（6）：397-402.

[3] Whitehead CL，Walker SP，Lappas M，et al. Circulating RNA coding genes regulating apoptosis in maternal blood in severe early onset fetal growth restriction and pre-eclampsia[J]. J Perinatol，2013，33（8）：600-604.

[4] 陳華，戴鐘英. 特發(fā)性胎兒生長(zhǎng)受限與胎盤細(xì)胞凋亡及bcl-2基因表達(dá)的關(guān)系[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43（7）：510-513.

[5] 楊鵑，宋雁，王豫黔，等. 腫瘤壞死因子α對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限胎盤Bcl-2、Bax基因表達(dá)調(diào)節(jié)的探討[J]. 中國(guó)婦幼保健，2007，22（32）：4603-4605.

[6] Cotechini T，Komisarenko M，Sperou A.et al. Inflammation in rat pregnancy inhibits spiral artery remodeling leading to fetal growth restriction and features of preeclampsia[J]. The Journal of Experimental Medicine，2014，211（1）：165-179.

[7] 林海英，張彥華，王開明，等. CHOP/GAD153 在胎兒生長(zhǎng)受限患者胎盤組織中的表達(dá)及意義[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（2）：17-19.

[8] Taylor RN，Grimwood J，Taylor RS，et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor：Evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies[J]. Am J Obstet Gynecol，2003，188（1）：177-182.

[9] 金峰，喬寵，尚濤. 胎兒生長(zhǎng)受限患者血清和胎盤的 Fas與FasL蛋白變化及意義[J]. 生殖與避孕，2011，31（3）：205-207.

[10] Martinez-Zamora MA，Tassies D，Carmona F，et al. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and clot lysis time in pregnant patients with antiphospholipid syndrome：Relationship with pregnancy outcome and thrombosis[J]. Am J Reprod Immunol，2009，62（6）：381-389.

[11] 葉艷貞，陳建宇，劉建玲，等. 胎兒生長(zhǎng)受限與抗心磷脂抗體的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（29）：36-37.

[12] 范舒舒，張建平，邵建永，等. 胎盤組織中人類主要組織相容性抗原G-mRNA的表達(dá)變化與特發(fā)性胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)病的關(guān)系[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2005，14（5）：389-392.

[13] 李會(huì)儉，顧蔚蓉. HLA-G低表達(dá)通過MAPK信號(hào)通路影響滋養(yǎng)細(xì)胞生物學(xué)行為[D]. 復(fù)旦大學(xué)，2008.

[14] Luo SS，Ishibashi O，Ishikawa G，et al. Human villous trophoblasts express and secrete placenta-specific microRNAs into maternal circulation via exosomes[J]. Biol Reprod，2009，81（4）：717-729.

[15] Hromadnikova I，Kotlabova K，Doucha J，et al. Absolute and relative quantification placenta-specific microRNAs in maternal circulation with placental insufficiency-related complications[J]. J Mol Diagn，2012，14：160-167.

[16] 韓月，宋薇薇，鄭丹鳳，等. miR-517a，miR-518b，miR-519a在出生體重異常兒胎盤及母體血清中表達(dá)的研究[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2012，21（12）：913-916.

[17] 朱劍文，鄒麗，何明，等. 基質(zhì)金屬蛋白酶-9及其組織抑制物-1在胎兒生長(zhǎng)受限患者胎盤絨毛的表達(dá)及其意義[J]. 中國(guó)婦幼保健，2008，23（15）：2121-2123.

[18] 余艷紅，王志堅(jiān). 胎兒生長(zhǎng)受限胎盤病理改變與絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)關(guān)系[J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2003，6（4）：215-217.

[19] Santi A，F(xiàn)elser RS，Mueller MD，et al. Increased endometrial placenta growth factor（PLGF） gene expression in women with successful implantation[J]. Fertil Steril，2011，96（3）： 663-668.

[20] 陳玉芬，杜冬青. 不同海拔地區(qū)胎盤缺氧誘導(dǎo)因子在胎兒生長(zhǎng)受限和巨大兒中的表達(dá)及意義[J]. 高原醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（1）：19-22.

[21] Mullins E，Prior T，Roberts I，et al. Changes in the fetal and neonatal cytokine profile in pregnancies complicated by fetal growth restriction[J]. Am J Reprod Immunol，2013， 69（5）：441-448.

[22] Gourvas V，Dalpa E，Konstantinidou AA，et al. Angiogenic factors in placentas from pregnancies complicated by fetal growth restriction（Review）[J]. Mol Med Rep，2012，6（1）：23-27.

[23] Benton SJ，Hu Y，Xie F，et al. Can placental growth factor in maternal circulation identify fetuses with placental intrauterine growth restriction？[J]. Am J Obstet Gynecol，2012，206（2）：163 -167.

[24] 程國(guó)梅，管秀娟，張婷，等. 促血管生成素-2與胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)病的關(guān)系[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（5）：731-733.

[25] 楊昀，鄒麗，王勇，等. 軸突導(dǎo)向因子 Netrin-1在血管生成中調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2007， 87（7）：475.

[26] 鐘少平，劉霞，周曉宇，等. Netrin-1 在胎兒生長(zhǎng)受限及重度子癇前期胎盤中的表達(dá)[J]. 中國(guó)婦幼保健，2012， 6（34）：5574-5577.

（收稿日期：2015-03-25）