丹參酮ⅡA抗腫瘤作用機制研究進展

楊杰 李婕 蔣樹龍

摘要：丹參酮ⅡA具有廣泛的抗腫瘤活性，臨床應用前景良好，其可能的作用機制涉及調控細胞周期、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉移、抑制血管生成、逆轉腫瘤多藥耐藥等多個環節。本文將近年來丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的研究進展作一綜述。

關鍵詞：丹參酮ⅡA；抗腫瘤；作用機制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.07.040

中圖分類號：R285.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）07-0128-03

Research Progress in the Anti-tumor Mechanism of Action of Tanshinone IIA YANG Jie1， LI Jie1， JIANG Shu-long1.2 （1.Jining First People's Hospital， Jining 272000， China；2.Guanganmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China）

Abstract：Tanshinone ⅡA has a broad anti-tumor activity and good prospects for clinical application. Its possible mechanism of action involves the regulation of cell cycle， inhibition of cell proliferation， induction of apoptosis， inhibition of tumor invasion， metastasis and inhibition of angiogenesis， and reversal of multidrug resistance. This article reviewed the research progress of anti-tumor effect of tanshinone ⅡA in recent years.

Key words：tanshinone ⅡA；anti-tumor；mechanism of action；review

丹參酮ⅡA是從丹參Salvia miltiorrhiza Bge.中提取的重要脂溶性單體成分之一，近年來研究表明，丹參酮ⅡA具有廣泛的抗腫瘤活性，可抑制細胞生長、侵襲、遷移、誘導凋亡和分化[1]。筆者現從腫瘤細胞增殖和凋亡、腫瘤侵襲和轉移、腫瘤血管生成、腫瘤多藥耐藥等幾個方面對丹參酮ⅡA研究進展綜述如下。

1 細胞增殖與凋亡

丹參酮ⅡA可通過抗增殖和誘導凋亡抑制惡性腫瘤細胞的生長，對肺癌細胞、胰腺癌細胞、人乳腺癌細胞、腎癌細胞等多種腫瘤細胞有增殖抑制作用，并誘導癌細胞發生凋亡。

1.1 細胞周期調控

丹參酮ⅡA能調控細胞周期蛋白表達，阻滯細胞周期，從而抑制細胞增殖。簡氏等[2]研究發現，丹參酮ⅡA呈濃度依賴性抑制非小細胞肺癌NCI-H520細胞的生長，增加S期細胞比例，并上調細胞周期蛋白Cyclin E及抑癌基因p27的表達；另外，丹參酮ⅡA可能通過上調p27抑制細胞周期素依賴性激酶2表達，從而阻滯非小細胞肺癌細胞NCI-H520細胞周期于S期。

基金項目：中國博士后科學基金（2014M550132）

通訊作者：蔣樹龍，E-mail：jnsljiang@163.com

陳氏等[3]研究發現，丹參酮ⅡA磺酸鈉抑制人胰腺癌BX-PC-3細胞增殖呈劑量依賴性，阻滯細胞周期于G0/G1期，并下調細胞周期相關因子cyclin A和cyclin D2的蛋白表達。另一項關于丹參酮ⅡA對腎癌細胞的研究也有類似發現，丹參酮ⅡA能夠濃度依賴性顯著抑制腎癌細胞生長活力，將腎癌細胞阻滯在S期，上調cyclin A、p53及其下游基因p21的表達，并促使核仁蛋白Nucleophosmin從核仁移位到核漿[4]。

丹參酮ⅡA還可通過調節雌激素受體抑制乳腺癌細胞的增殖活性。趙氏等[5]利用雌激素受體（ER）陽性乳腺癌T47D細胞和ER陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞觀察丹參酮ⅡA對細胞增殖活性的影響及其對雌激素受體亞型調節作用。結果表明，丹參酮ⅡA能抑制T47D細胞增殖，可被雌激素受體阻斷劑ICI182，780部分拮抗；對MDA-MB-231細胞增殖的抑制作用較其對T47D細胞作用更為明顯。丹參酮ⅡA可使T47D細胞ERα和ERβ mRNA和蛋白表達明顯增加，并使ERα/ERβ比值有所上升。表明丹參酮ⅡA通過調控T47D細胞ERα/ERβ比值，即發揮特異性ER亞型活性調節作用，可間接影響細胞的增殖活性。

1.2 影響凋亡相關基因

細胞凋亡是維持內環境穩定的重要機制，其過程由眾多基因相互協調并嚴格控制，凋亡程序包括接受凋亡信號、調控基因間的相互作用、進入連續反應過程等幾個步驟，許多腫瘤的發生與細胞凋亡障礙有關。研究表明，丹參酮ⅡA可通過多種途徑影響凋亡相關基因表達，誘導腫瘤細胞發生程序化死亡，從而達到清除腫瘤細胞的目的。

丹參酮ⅡA可顯著抑制肺腺癌NCI-H460細胞的生長，抑制程度與作用時間和藥物濃度呈正相關，并明顯誘導其凋亡[6]。通過與化療藥聯用，丹參酮ⅡA能夠協同增強化療藥物的作用強度，丹參酮ⅡA與5-Fu聯合具有協同抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖及誘導其凋亡的作用[7]。丹參酮ⅡA與5-Fu均可抑制乳腺癌MCF-7細胞的增殖及阻滯周期于G0/G1期，并能誘導MCF-7的凋亡，同時，兩藥均可使抗凋亡基因bcl-2表達下調及促凋亡基因bax表達上調，當兩藥合用時以上作用更明顯。丹參酮ⅡA在乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞株裸鼠模型體內也表現出了明顯的抑制腫瘤生長作用，且作用強于他莫西芬，可能與誘導細胞凋亡、下調bcl-2和p53的表達水平有關，而與cerbB-2的表達水平無關[8]。

丹參酮ⅡA還可通過影響信號通路的轉導調控凋亡。王氏等[9]研究發現，丹參酮ⅡA對人胰腺癌PANC-1細胞生長有顯著抑制作用，并與劑量和作用時間成正相關，其誘導凋亡的機制可能通過JNK信號轉導通路下調凋亡抑制基因Survivin mRNA表達實現的，在阻斷JNK信號通路后，丹參酮ⅡA作用人胰腺癌細胞的Survivin mRNA的表達上升，凋亡率降低，而JNK信號通路被激活，Survivin mRNA的表達明顯下降。

1.3 線粒體膜電位改變

線粒體膜電位是反映線粒體內膜通透性的客觀指標。研究表明，在誘導細胞凋亡過程中，細胞形態學改變之前均出現線粒體膜電位的下降。因此，線粒體膜電位下降是細胞凋亡的早期特征，一旦線粒體膜電位下降，細胞就會進入不可逆的凋亡過程。丹參酮ⅡA具有降低線粒體膜電位、誘導細胞凋亡的作用。丹參酮ⅡA作用人胃癌MGC-803細胞24 h后，MGC-803細胞出現染色質聚集等典型的凋亡形態學改變，隨著丹參酮ⅡA劑量的增加，MGC-803細胞凋亡百分率逐漸增大。丹參酮ⅡA作用后，MGC-803細胞的細胞內鈣升高、線粒體膜電位降低、促凋亡因子Bad mRNA表達增加、金屬硫蛋白MT-1A mRNA表達下調[10]。戴氏等[11]研究發現，丹參酮ⅡA誘導人肺腺癌A549細胞凋亡作用可能與鈣依賴性通路和MT-1A表達下調、線粒體膜電位降低有關。丹參酮ⅡA作用后，A549細胞出現染色質聚集等典型的凋亡形態學改變，細胞內鈣升高、線粒體膜電位降低、Bad mRNA表達增加、MT-1A mRNA表達下調。

2 抑制腫瘤侵襲和遷移

腫瘤術后復發及遠處轉移是導致患者死亡的主要原因，而引起腫瘤復發及轉移關鍵因素在于腫瘤細胞具有很強的侵襲遷移能力，因此，有效抑制腫瘤的侵襲轉移是腫瘤治療過程中的重要環節。研究表明，丹參酮ⅡA可通過調控細胞黏附分子表達抑制腫瘤侵襲和轉移。李氏等[12]研究發現，丹參酮ⅡA能抑制人胃癌細胞株MKN-45細胞相關基因蛋白CD44V6，促進黏附分子E鈣黏蛋白（E-cadherin）蛋白表達，直接抑制MKN45細胞侵襲轉移活動。另一項關于胃癌的研究具有類似發現，丹參酮ⅡA可通過上調金屬蛋白酶抑制劑-2的表達，下調細胞間黏附分子1、基質金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9的表達來抑制胃癌SGC7901細胞的遷移和侵襲[13]。此外，丹參酮ⅡA在常氧環境和低氧環境下對侵襲和遷移的作用存在差異，在常氧環境下，丹參酮ⅡA通過下調黏附分子E-cadherin和β1-整合素表達來抑制人高轉移性巨細胞肺癌（PG）細胞的浸潤轉移；但在低氧環境下，通過下調β1-整合素來抑制PG細胞的轉移同時上調E-cadherin表達增加PG細胞的浸潤和轉移能力[14]。

3 抑制腫瘤血管生成

基礎和臨床研究已證實腫瘤發生、生長、浸潤及轉移依賴過度激活的腫瘤血管生成作用，通過抑制腫瘤血管生成切斷腫瘤組織的營養和氧氣供應，進而抑制腫瘤生長和轉移已成為當前腫瘤治療的重要策略。研究顯示，丹參酮ⅡA可從不同環節阻斷腫瘤血管新生。有研究通過體外和體內實驗探討了丹參酮ⅡA抗腸癌血管新生的作用機制：體內試驗發現，丹參酮ⅡA能抑制裸鼠人腸癌皮下移植瘤的生長和微血管生成；體外實驗顯示，丹參酮ⅡA通過抑制人腸癌細胞中COX-2的表達，阻止細胞中β-鏈蛋白（β-catenin）的累積，從而阻斷Wnt/β-catenin信號通路，下調血管內皮生長因子（VEGF）表達，抑制腸癌血管新生[15-16]。任氏等[17]通過丹參酮ⅡA作用于人肝癌SMMC-7721細胞株，發現丹參酮ⅡA對肝癌細胞的生長有明顯抑制作用，隨著丹參酮ⅡA作用濃度的增大，血管生成素-2 （Ang-2）及其受體Tie-2表達呈明顯下調趨勢，同時，丹參酮ⅡA作用組細胞培養上清液Ang-2和VEGF含量也明顯下降。

4 逆轉腫瘤多藥耐藥

腫瘤細胞的多藥耐藥（MDR）已成為目前腫瘤化療失敗的主要原因之一。MDR由多種因素誘導產生，形成機制相當復雜。現有的資料顯示，P-糖蛋白（P-gP）、MDR相關蛋白（MRP）、肺耐藥相關蛋白（LRP）等含量、活性增加，DNA拓撲異構酶（TOPO）Ⅰ、Ⅱ含量、活性下降，DNA損傷修復能力增強，腫瘤細胞凋亡抑制，細胞膜能量依賴性內運系統障礙等與腫瘤多藥耐藥有關[18]。MDR的逆轉是當前腫瘤研究領域的熱點之一，多項研究表明，丹參酮ⅡA可不同程度地有效逆轉腫瘤MDR。王氏等[19]研究發現，丹參酮ⅡA對人耐藥非小細胞肺癌細胞株（A549/CDDP）有增殖抑制作用，并呈劑量依賴趨勢，形態學觀察細胞凋亡明顯，Survivin DNA條帶表達減弱，而bax DNA條帶表達增強。提示丹參酮ⅡA抑制A549/CDDP增殖和誘導凋亡的機制可能與Survivin下調，bax上調有關。何氏等[20]觀察了丹參酮ⅡA對化療誘導的小鼠S180腫瘤獲得性MDR模型化療敏感性、細胞凋亡及對P-gP、LRP、拓撲異構酶Ⅱ（TOPOⅡ）表達的影響，結果丹參酮ⅡA有逆轉小鼠S180腫瘤獲得性多藥耐藥的作用，可能與降低P-gP、LRP、TOPOⅡ表達有關。

5 小結

丹參酮ⅡA是丹參提取物中主要有效成分之一，近年來研究表明，丹參酮ⅡA對多種腫瘤細胞具有抑制作用，其可能的作用機制涉及調控細胞周期、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉移、抑制血管生成、逆轉腫瘤MDR等多個環節。現有的研究顯示，丹參酮ⅡA抗腫瘤應用前景良好，今后應結合臨床實際，加強丹參酮ⅡA對放化療增敏減毒及逆轉腫瘤MDR方面的臨床和基礎研究，使其成為治療腫瘤新的輔助用藥。

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（收稿日期：2014-07-03）

（修回日期：2014-08-10；編輯：梅智勝）