益氣化痰顆粒聯合羧甲司坦減少慢性阻塞性肺疾病急性加重臨床研究

高峰等

摘要：目的 觀察益氣化痰顆粒聯合羧甲司坦減少慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者急性加重的療效及安全性。方法 納入COPD穩定期氣虛或兼痰阻/血瘀證患者108例，采用區組隨機法分為觀察組和對照組各54例。對照組口服羧甲司坦并按需吸入支氣管舒張劑，觀察組在此基礎上聯合益氣化痰顆粒沖服，療程24周。觀察2組治療期間COPD急性加重次數與程度及治療前后中醫證候評分、肺功能、6 min步行距離變化。結果 觀察組平均急性加重總次數（0.33±0.55）低于對照組（0.62±0.71），平均重度急性加重次數（0.12±0.33）低于對照組（0.28±0.45），差異均有統計學意義（P<0.05）；治療前后癥狀評分比較，觀察組中醫證候總分、喘息/呼吸困難評分、氣短乏力評分及6 min步行距離的改善均優于對照組（P<0.05）；治療安全性好。結論 益氣化痰顆粒聯合羧甲司坦治療COPD穩定期患者，可有效減少COPD急性加重的次數及程度，改善患者中醫證候評分及6 min步行距離。

關鍵詞：益氣化痰顆粒；慢性阻塞性肺疾病；急性加重；中西醫結合療法

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.012

中圖分類號：R259.639 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）08-0043-04

Clinical Study of Yiqi Huatan Granules Combined with Carbocisteine to Reduce Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease GAO Feng， WU Wei， WANG Bin， WANG Wei， ZHANG Li-chun， LI Shan （Wangjing Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100102， China）

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of Yiqi Huatan Granules combined with carbocisteine to reduce the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods Totally 108 patients in the stationary phase of COPD with qi deficiency or merging phlegm blockage/blood stasis syndrome were randomly divided into two groups. Patients in the control group were treated with carbocisteine and inhaled bronchodilators on-demand， while patients in the treatment group were treated with Yiqi Huatan Granules combined with carbocisteine and bronchodilators for 24 weeks. Times and severity of acute exacerbations of COPD， TCM syndrome scores， lung function， and 6-minute walking distances of the two groups during the treatment period were observed. Results The average times of acute exacerbations of COPD in the treatment group （0.33 ± 0.55） were fewer than the control group （0.62 ± 0.71）；the average times of severe acute exacerbations of COPD in the treatment group （0.12 ± 0.33） were fewer than the control group （0.28 ± 0.45）， with statistical significance （P<0.05）. Comparison between the TCM syndrome scores before and after treatment， TCM total syndrome scores， breathless/dyspnea score， breath shortness and fatigue score， and 6-minute walking distance in the treatment group were better than the control group （P<0.05）， with better safety. Conclusion The treatment of Yiqi Huatan Granules combined with carbocisteine for COPD patients can effectively decrease times and severity of acute exacerbations of COPD， and improve TCM syndrome scores and 6-minute walking distance.

Key words：Yiqi Huatan Granules；chronic obstructive pulmonary disease；acute exacerbation；integration of traditional Chinese medicine and Western medicine

基金項目：北京市中醫藥科技發展基金項目（JJ2011-74）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預防和治療的常見疾病，其特征是持續存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度[1]。減少COPD急性加重、改善預后已成為目前臨床研究的重點。本研究觀察益氣化痰顆粒聯合羧甲司坦減少COPD急性加重發生的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

病例來自2012年3月-2013年10月于本院呼吸科就診的COPD穩定期患者。采用SPSS16.0軟件進行區組隨機分組，按1∶1比例，將108例入選患者按照入組先后順序查表，分為觀察組和對照組各54例。因入組后復查肺功能排除COPD診斷或入組后未接受治療，剔除4例（觀察組3例，對照組1例），實際統計病例104例。觀察組51例中，男40例，女11例；年齡46～80歲，平均（69.80±8.73）歲；病程1～30年，平均（10.80±7.75）年；病情嚴重度Ⅰ級2例、Ⅱ級24例、Ⅲ級22例、Ⅳ級3例。對照組53例中，男40例，女13例；年齡53～80歲，平均（69.57±8.16）歲；病程1～30年，平均（11.19±9.24）年；病情嚴重度Ⅰ級5例、Ⅱ級25例、Ⅲ級18例、Ⅳ級5例。2組人口學資料及基線特征比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經本院倫理委員會批準。

1.2 西醫診斷標準

COPD診斷、分期、嚴重度分級、COPD急性加重診斷采用2011年GOLD標準[1]。

1.3 中醫辨證標準

采用《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[2]氣虛、痰阻、血瘀證辨證標準。

1.4 納入標準

符合COPD西醫診斷標準，且中醫辨證屬氣虛證或兼痰阻、血瘀證者；年齡40～80歲；近1年發生COPD急性加重≥1次；目前處于臨床穩定期≥4周；簽署知情同意書。

1.5 排除標準

對本研究方案已知成分過敏者；連續規律吸入糖皮質激素和/或支氣管舒張劑≥6個月者；長期應用無創機械通氣治療者；合并嚴重心腦血管疾病，肝、腎功能損害（血肝酐超過正常值上限、谷丙轉氨酶超過正常值上限1.5倍），活動性潰瘍，惡性腫瘤和造血系統疾病等；合并糖尿病且血糖控制不穩定者；免疫系統疾病活動期及接受免疫調節藥物全身用藥治療者；因精神病及其他原因不能配合治療者。

1.6 剔除標準

違反納入或排除標準，本不應隨機化者；受試者隨機化后未接受治療者；受試者未按照隨機方案接受治療，破壞隨機化者。

1.7 脫落標準

發生合并疾病影響療效與安全性判斷；未按規定完成治療（治療依從性<80%）及隨診，致使臨床資料不全，或隨意中途換藥、加用本方案以外的其他藥物；患者中途要求退出及失訪者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組口服羧甲司坦片（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，批號20110056）0.5 g，每日3次；按需吸入支氣管舒張劑沙丁胺醇氣霧劑（GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.，批號kr0355）或異丙托溴銨氣霧劑（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批號184685）。

觀察組：在對照組治療基礎上聯合益氣化痰免煎顆粒（由黃芪、麩炒白術、防風、瓜蔞、地龍等組成，四川新綠色藥業科技有限公司），每次4 g，每日2次，溫水沖服。

2組療程均為24周，每4周隨訪1次。

2.2 觀察指標

2.2.1 急性加重情況 COPD急性加重診斷及嚴重程度分級依據2011年GOLD標準[1]。

2.2.2 中醫證候評分 喘息/呼吸困難、咳嗽、咯痰、氣短乏力、脘悶/納呆、口唇紫紺癥狀參照國家中醫藥管理局《24個專業105個病種中醫診療方案》[3]“肺脹病中醫診療方案”的臨床癥狀評分表，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，并計算中醫證候總分。

2.2.3 肺功能指標 治療前后采用康訊PowerCube肺功能儀檢測用力肺活量占預計值百分比（FVC%）、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）、一秒率（FEV1/FVC）。

2.2.4 6分鐘步行距離 按照美國胸科協會（ATS）“6分鐘步行試驗指南”[4]標準操作規程進行測定。

2.2.5 不良事件 觀察并記錄治療期內發生的所有不良事件，并評價其與試驗的關系。

2.3 統計學方法

采用SPSS16.0統計軟件進行分析。計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計量資料先進行分布分析，正態分布采用t檢驗，非正態分布采用秩和檢驗。采用雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。不良事件分析采用統計描述方法。

3 結果

3.1 2組患者急性加重情況比較

治療期間觀察組平均急性加重總次數、平均重度急性加重次數低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

3.2 2組治療前后中醫證候評分比較

治療前后中醫證候總分、咳嗽、咯痰等癥狀評分組內比較，2組差異均有統計學意義。治療前后評分差值組間比較，中醫證候總分（t=4.823 6，P=0.000 0）及喘息/呼吸困難（U=4.060 2，P=0.000 0）、氣短乏力（U=3.376 2，P=0.000 7）癥狀評分改善觀察組優于對照組，咳嗽（U=1.017 9，P=0.308 7）、咯痰（U=1.615 5，P=0.106 2）癥狀評分改善2組比較差異無統計學意義，見表2～表6。

3.3 2組治療前后肺功能指標比較

2組肺功能FVC%、FEV1%、FEV1/FVC治療前后組內比較及差值組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表7。

3.4 2組治療前后6 分鐘步行距離比較

觀察組6 min步行距離治療前后比較差異有統計學意義（P<0.05），差值組間比較觀察組改善優于對照組（t=2.654 3，P=0.009 2），見表8。

3.5 安全性評價

2組患者治療期間發生的不良事件見表9。3例患者出現的惡心、食欲減退、腹脹等消化道癥狀考慮與羧甲司坦已知不良反應一致，發生率低，無新的不良反應出現，治療安全性好。

4 討論

COPD屬于中醫“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，主要臨床癥狀為咳嗽、咯痰、喘息，可由多種慢性肺系疾病反復發作，遷延不愈引起。多數COPD患者“痰”的癥狀突出，表現為痰多稀白、泡沫痰、黃黏痰、痰多黏膩色白、痰稠厚成塊、咯痰不爽、喉中痰鳴等。痰是引發咳嗽、喘憋/喘息加重的主要病機。從臨床表現看，COPD穩定期氣虛痰阻證的特征與本病氣道黏液高分泌的病理改變相吻合。氣道黏液高分泌是COPD的重要病理特征之一[5]，臨床表現為痰液增多，增多的痰液可促進細菌的定植，導致肺部感染反復發作和急性加重。

益氣化痰顆粒是以玉屏風散為基礎加味而成。玉屏風散出自《丹溪心法》，是中醫扶正固本的經典方劑，廣泛用于治療慢性呼吸系統疾病。體外試驗顯示，玉屏風散可有效抑制模型細胞釋放一氧化氮（NO）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[6]，而NO和TNF-α正是誘導氣道黏液高分泌的主要炎癥因子；玉屏風散還可通過調節T淋巴細胞亞群，降低血清IgE水平，改善COPD穩定期患者的免疫功能，減少COPD急性加重次數[7]。益氣化痰顆粒是針對COPD穩定期氣虛痰阻證病機特點，在玉屏風散基礎上加瓜蔞、地龍等化痰平喘藥物而成。其所含的瓜蔞皂苷等成分具有化痰及抑菌功效[8]；地龍中提取的次黃嘌呤具有顯著的支氣管舒張作用，并且能夠拮抗組織胺及毛果蕓香堿對支氣管的收縮作用[8]，故該方有較好的化痰解痙平喘、抑制氣道慢性炎癥和黏液高分泌的作用。羧甲司坦作為黏液調節劑，主要調節支氣管腺體的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白分泌增加，高黏度的巖藻黏蛋白產生減少，從而降低痰液的黏稠性，使痰液容易咳出[9]；同時促進肺部表面活性物質的合成，加強纖毛的擺動，增加黏液運輸系統的清除能力[10]；其分子結構中含有的較高濃度的巰基，具有抗氧化和抗炎的特性，可以清除氧自由基，并可抑制中性粒細胞彈性蛋白酶引起的黏蛋白過度產生，抑制鼻病毒感染，減少細菌黏附[11]。

本研究結果顯示，觀察組平均急性加重總次數及平均重度急性加重次數均低于對照組，咳嗽、咯痰、喘息/呼吸困難、氣短乏力等癥狀評分亦有改善，6 min步行距離明顯提高，初步表明益氣化痰方聯合羧甲司坦有更好的臨床療效。其可能的作用機制為：二者聯合治療，化痰排痰力度增大，使患者氣道內痰量明顯減少，通過抑制氣道黏液高分泌、減少細菌定植，預防反復呼吸道感染的發生，從而減少COPD急性加重的次數和程度。

本研究的周期較短，未對結束治療的患者繼續隨訪，無法判斷遠期療效；缺乏大樣本多中心對照研究。因此今后應進一步深入研究，為本方案的推廣應用提供更為客觀的依據。

參考文獻：

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（收稿日期：2014-10-28；編輯：陳靜）