環境中的抗生素與毒物興奮效應綜述

葛會林等

摘 要 對毒物興奮效應的出現、作用機制、普遍性及其對風險評估的影響，以及從細菌、藻類、植物、動物等不同水平對抗生素的毒物興奮效應進行綜述；并對該領域的研究進行總結和展望。

關鍵詞 抗生素；毒物興奮效應；風險評估；雙相劑量-響應；混合物效應

中圖分類號 X503.2 文獻標識碼 A

A Review on Hormesis and Antibiotics in the Environment

GE Huilin1， LUO Jinhui1， ZHI Xia2， LE Yuan1

1 Analysis and Testing Center， Chinese Academy of Tropical Agricultural Sciences/Hainan Provincial Key

Laboratory of Quality and Safety for Tropical Fruits and Vegetables， Haikou， Hainan 571101， China

2 College of Materials and Chemical Engineering， Hainan University， Haikou， Hainan 570228， China

Abstract The article reviewed the occurrence， mechanism of action， generalizability， and the impact on risk assessment of hormesis. The hormesis of antibiotics was reviewed from different levels including bacteria， algae， plants， and animals.

Key words Antibiotics； Hormesis； Risk assessment； Biphasci dose-response； Mixture effect

doi 10.3969/j.issn.1000-2561.2015.09.028

抗生素是由細菌、真菌、放線菌等微生物經培養而獲得或用化學合成法制得的用于殺滅或抑制病原微生物的物質。我國是抗生素的生產和使用大國，如2003年我國青霉素產量達2.8萬t，占世界總產量的60%，土霉素占世界總產量的65%[1]。目前，全球每年至少一半的抗生素用于畜牧業和水產養殖業，通過將抗生素添加到飼料中來預防動物疾病，或控制水產疾病。抗生素攝入后并不完全被動物所吸收，除少量抗生素殘留在動物體內外，大部分則以原形化合物或代謝物的形式排泄出來，給環境微生物、土壤、水體等帶來不良影響，并通過食物鏈影響植物和動物的正常生命活動，最終對人類的健康和生存造成不利影響[2]。抗生素在水及土壤等環境體系中都能檢測到其存在，已成為一類新型環境污染物。目前關于抗生素對環境的污染及其生態毒性的認識大多來源于其急性毒性研究，對于抗生素的低劑量效應的了解仍然有限。具有低劑量促進高劑量抑制特征的毒物興奮效應（Hormesis）[3]對抗生素的生態環境風險評估提出了新的挑戰。

Hormesis一詞源于希臘語“hormaein”，本意是“to excite（激活）”，目前在我國有將其譯為“（毒物）興奮效應”、“化學興奮效應”、“激效作用”、“低促效應”、“赫米西斯”等[4]。本文采用“毒物興奮效應”一詞。我國傳統醫藥學理論認為“藥之效，毒為之”，藥正是因為有毒才有了藥效，即所謂“是藥三分毒”；這與16世紀現代毒理學之父帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）提出的“劑量決定毒物”，即所有物質都是有毒的，只有劑量才能區別毒物的觀點不謀而合；這些觀點可以認為是毒物興奮效應概念的雛形。

1888年微生物學家Schulz發現低濃度的抗生素、氯化汞及苯酚等對酵母菌生長具有促進作用而在高濃度時表現出抑制作用[5]；并于1912年在其著作中用已故同事Ardnt和自己的名字將這一現象命名為Ardnt-Schulz法則，即弱刺激加速生命力，中等強度刺激促進生命力，強刺激抑制生命力，很強刺激能致死[6]。1943年Southam和Ehrlich等在研究紅雪松提取物對真菌的影響時，將觀察到的雙相劑量-效應關系正式命名為hormesis，首次發表在《Phytopathology》期刊上[7]。由于Ardnt-Schulz法則一直沒有找到合理的機理解釋，而且進入20世紀后著重強調消毒劑、殺蟲劑、除草劑等在高劑量下的殺傷效應而不是關注它們的低劑量促進作用，20世紀30年代后毒物興奮效應處于既沒有追隨者又沒有資金資助的邊緣化地位，毒物興奮效應領域逐漸冷落下來[8]。20世紀80年代，美國環境保護署（USEPA）在評價化學物的致癌性時，將毒物興奮效應列入考慮范圍，以此來回答對于致癌物質“How clean is clean”；1982年Stebbing[9]發表毒物興奮效應在植物生長過程中作用的綜述，提出了公認的β曲線；毒物興奮效應開始得到公認并被重視。Calabrese等對毒物興奮效應進行了大量的研究與評述，2003年在《Nature》期刊上發表題為“Toxicology rethinks its central belief”的文章[10]，至此，毒物興奮效應進一步成為毒理學、環境科學、公共衛生等領域的研究熱點。以“Hormesis”為主題詞在Web of Science平臺的所有數據庫中進行檢索，1950～1999年僅有200篇文獻，而2000～2014年已有2 069篇文獻。

1 毒物興奮效應的作用機制

關于毒物興奮效應的機理，目前有數種理論，但是這些理論尚缺乏足夠的實驗證據支持[11]。Calabrese[12]提出過度補償（Overcompensation）機制，認為毒物興奮效應是內穩態受到擾動后的響應，即生物體在最初的抑制反應之后會出現一個補償反應，這個補償反應會逐漸超過控制行為，從而導致一個凈刺激效應。當毒物的抑制作用小于機體產生的補償作用時，表現為低劑量促進作用；隨著毒物劑量的增加，補償作用逐漸被抵消，整體效果轉變成高劑量抑制作用。Stebbing[9]提出矯正過度（Overcorrection）機制，認為毒物在高劑量時一般對生物產生抑制作用，刺激作用可能是生物對低劑量抑制的自我矯正反應，即生物體對毒物抑制作用的過度中和與抵抗。毒物低劑量時總體表現為促進；隨著毒物劑量的增加，抵抗中和作用到達臨界最大值后就不再增加，最終對生物體產生抑制作用。

上述2種機制都停留在定性的描述性層面，未從分子機制方面對對毒物興奮效應做出合理的解釋。因此有人提出了多亞型受體機制[13]，認為毒物興奮效應是由一類同工G蛋白偶聯受體（GPCR）介導的，GRCP譜中每一個亞型激活其所對應的信號傳導通路，選擇性的控制生物反應。根據產生的效應不同，該同工受體譜分為3類，即興奮受體、抑制受體和過渡受體。興奮受體的親和力較高，數量較少，能夠激活有益的信號傳導通路；抑制受體的親和力較低，數量較多，能夠激活不利的傳導通路；過渡受體親和力居中，數量不定，只是單純與毒物結合，整體上起到調控興奮效應向抑制效應轉變的作用[14]。當少量的毒物作用于機體時，首先與興奮受體相結合，激活有益的信號傳導通路，產生正向效應；隨著毒物劑量的增加，毒物逐步與過渡受體和抑制受體相結合，同時激活不利的信號傳導通路，產生的負向效應逐漸將正向效應抵消，最后總體表現為抑制作用。在不同生物學模型中發現核轉錄因子E2相關因子2（Nrf2）、叉頭轉錄因子（FOXO）、核轉錄因子（NF-κB）和熱休克轉錄因子（HSF）等周期性的激活對于各種毒物興奮的刺激效應是必要的[15]。

Conolly等[16]根據2個藥理學數據集與2個毒理學數據集提出了4個解釋雙相劑量-效應曲線的生物學機制。（1）苯基異丙腺苷（PIA）對大鼠腦中腺苷酸環化酶活性的影響研究證實腦紋狀體中環磷腺苷（cAMP）的形成具有非單調劑量-效應曲線，解釋為腺苷酸環化酶在相反方向調控的2個腺苷受體亞型的拮抗作用，導致在配體親和力與信號轉導效能方面的一定差異。（2）在HepG2人肝癌細胞中，雄激素受體羥基氟他胺（HOF）介導的基因轉錄呈現非單調劑量-效應曲線，低濃度的HOF部分拮抗初始劑量的雙氫睪酮（DHT）的效應，而進一步增加HOF濃度則表現為激動活性；解釋為攜帶2個DHT或2個HOF配體的二聚體受體而非混合配體的二聚體有轉錄活性。（3）外源性致癌物誘導DNA修復形成DNA加合物的過程中，誘導修復能力不僅修復外源DNA加合物，而且修復背景DNA損傷。在低劑量時，修復誘導的有益效應能過度補償增加的損傷。一旦修復誘導飽和，在高劑量外源物下觀察到總DNA損傷（背景加外源）將高于背景水平，從而導致雙相劑量-效應關系。（4）細胞分裂作為DNA損傷修復的一個調節因子，低水平的DNA損傷假定減緩細胞周期，以使復制前能進行更完全的DNA修復。而高水平的DNA損傷是有細胞毒性的，為此細胞分裂加速實現再生性增生。隨著DNA損傷劑的劑量增加，細胞分裂速率與突變速率顯示出雙相響應。

2 毒物興奮效應對風險評估的影響

傳統上用于化學污染物風險評估的基本模型有兩種，如圖1所示，一種是線性閾值模型（Linear Threshold model，LT），它假設化學物在一定的暴露濃度下是安全的，即在閾劑量以下不存在風險，一般用于非致癌性物質的風險評估；另一種是線性非閾值模型（Linear Non-Threshold model，LNT），假設只有當劑量為零時產生的風險才為零，一般用于化學致癌物質及輻射的風險評估[17]。具有雙相特征的毒物興奮效應模型假設存在零等價劑量（Zero Equivalent Dose，ZED），ZED點以上為有害效應，ZED點以下則呈有益效應，毒物興奮效應模型否定了低劑量效應能從高劑量數據進行外推的標準假設，這無疑對傳統線性劑量-效應模型形成巨大挑戰。Calabrese[18]認為應當將毒物興奮效應模型作為毒理學、藥理學與生態風險評價的中心法則。

一般在非致癌物健康風險評估中，人類健康閾值制定采用的是動物的無觀察效應濃度（NOEC）除以安全系數獲得，安全系數一般定為100（10×10，分別代表種間差異與種內差異），這樣所得的閾值不僅可能低于人的NOEC，而且也可能低于對人類健康的最佳有益濃度[19]。為此，Calabrese[20]提出為充分發揮毒物興奮效應的有益作用，應該將安全系數改為50。傳統的風險評估外推是以線性模型為基礎的， 而根據毒物興奮效應模型可知在低劑量下的毒性反應并不遵循線性規律，提示以往所制定的衛生標準存在商榷之處，毒物興奮效應模型將會對污染物殘留衛生標準的制定帶來一定影響[21]。

毒物興奮效應強調了污染物存在閾值，這就引發這樣一個討論：環境應該治理到什么程度， 也就是說多清潔才算清潔？ 公眾心目中零污染是最安全的，但是如果遵循毒物興奮效應規律，污染物在低劑量時存在毒物興奮效應并不一定是一件壞事，管理部門可有的放矢地控制污染，既能有效控制風險，又能控制成本。毒物興奮效應的雙相劑量-效應模型比傳統單調劑量-效應模型更具有預測性。接受毒物興奮效應的理論，在進行低劑量化學物風險評估時，將可能放寬大氣、水體、食品和土壤的污染物暴露標準，并可削減環境管理的費用。

毒物興奮效應的觀點將徹底改變向公眾進行風險交流的策略[21]。風險交流是在風險分析全過程中，風險評估專業人員、風險管理行政人員、消費者、企業、學術界和其他利益相關方就某項風險、風險所涉及的因素和風險認知相互交換信息和意見的過程，內容包括風險評估結果的解釋和風險管理決策的依據[22]。正如現在已知長期大量飲酒可增加患高血壓、食管癌、肝硬化和肝癌的風險，而少量適宜飲酒可降低冠心病和腦中風的發生率；砒霜（三氧化二砷）被國際癌癥研究中心（IARC）定義為一級致癌物，但低劑量的砒霜可用于治療白血病。過去環境管理部門、公共衛生機構和公眾只強調化學物帶來的環境與食品安全風險，如果毒物興奮效應觀點被采納，公共風險管理與交流的面貌將會完全改觀。

在醫學上，許多抗生素和抗腫瘤藥物都表現出雙相劑量-響應，一個劑量可能是臨床有效的， 但另一劑量則可能是有害的。如抗腫瘤藥蘇拉明在高劑量下抑制癌細胞增殖，但其在人體中的殘留時間長達40～50 d，這段時間內癌細胞將有可能處于蘇拉明的毒物興奮效應濃度區域而促進癌細胞增殖[23]。體內試驗表明非常低劑量的常用抗生素如青霉素[24]和鏈霉素[25]可以增加感染傷寒埃氏桿菌的小白鼠的死亡率，而在較高劑量時卻可以降低其死亡率。因此，毒物興奮效應的存在不僅為完善臨床治療方案提供了新的機會，同時也提出了新的挑戰。

在農業上，已發現一些農藥對昆蟲的活力能導致毒物興奮效應，在使用農藥特別是殺蟲劑時值得關注。如吡蟲啉對目標害蟲桃蚜的生殖具有毒物興奮效應，高劑量時顯著抑制桃蚜生殖力，但低劑量時（0.000 1～0.1 mg/kg）能刺激桃蚜產卵行為[26]。低劑量（0.001～0.1 mg/kg）吡蟲啉能顯著提高瓢蟲的捕食量及相對活力，從而增強其控害效能[27]。薊馬取食含有少量馬拉硫磷的柑桔葉片后，雌蟲產卵能力顯著高于未處理的雌蟲[28]。Morse[29]建議進行農藥登記時，為全面了解農藥的可能影響，需要考慮農藥的毒物興奮效應。

毒物興奮效應中有益效應的評判應進行綜合考慮，大量事實表明簡單的刺激作用并不總是有利。細胞色素P450酶、谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）是動物體內的重要解毒酶系，一些毒物作用機體后會導致這些酶系活力的升高，這正是毒物發揮有害作用導致的；而且P450、GST酶活力的升高會增加致突變物損傷DNA的風險[30]。類似地，在某一劑量下毒物可能對生物體內某些指標有益， 而對另一些生物指標卻不利。如低劑量2，3，7，8-四氯二苯并二噁英（TCDD）可使腦垂體、子宮、乳腺和胰腺的腫瘤發生率降低，卻使肝、肺、舌和鼻咽部的腫瘤發生率增加[8]。危險度確定應根據劑量對健康的凈作用而不是單一劑量對單一疾病終點的作用，如總的死亡率而不是特定的致死性疾病[31]。

生物體一般都是暴露于多種環境污染物構成的混合物中。Ge等[32]應用濃度加和（CA）模型預測了10個離子液體混合物對熒光素酶的毒性，觀察到離子液體組分均呈現最大刺激效應時，其混合物卻表現出較高的抑制效應（圖2）。這種"益中生害"的現象在單調劑量-效應模型框架下是不可理解和無法預測的，所以毒物興奮效應中的有益效應還應放在混合物背景下進行評判，在毒物興奮效應框架下建立污染物殘留限量標準時應考慮混合暴露因素。關于混合物毒物興奮效應，目前討論的焦點有實踐中是否需要使用雙相劑量-效應模型進行有害效應風險評價；混合物毒物興奮效應的刺激幅度和刺激范圍是否能預測；混合物的毒物興奮效應是否總能預測；雙相劑量-效應模式下協同與拮抗如何定義等。由于混合物中組分的最大刺激效應存在差異，CA模型存在某些預測盲區，這是今后混合物毒物興奮效應預測與評估中需要解決的關鍵問題。

3 抗生素的毒物興奮效應

抗生素對動物的一些生理指標能導致毒物興奮效應。Flaherty等[33]觀察到36 μg/L氟西汀30 d慢性暴露能顯著增加大型蚤產卵量，10 μg/L氯貝酸6 d急性暴露能顯著增加其性別比例，解釋為大型蚤繁殖力的增加可能是氟西汀慢性暴露導致體內平衡破壞后矯枉過正的反映，即在有限的時間內對低水平脅迫的適應性響應。丁君等[34]研究了四種抗生素對海膽抗氧化酶和脂質過氧化的影響，結果表明海膽體液超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的活性隨處理時間呈先增加后下降的趨勢且在第9天達到最大活性；丙二醛（MDA）含量隨處理時間呈上升趨勢，毒物興奮效應發生在實驗早期階段；處理15 d后，鹽酸四環素和氨芐青霉素作用的MDA含量高于對照。環丙沙星對大鼠星形膠質細胞增殖[35]與人類成纖維細胞存活率[36]能導致毒物興奮效應，分析可能是活性氧、細胞增殖和細胞活力之間復合的劑量-效應曲線所致。

抗生素對植物的生長與藻類的繁殖能產生毒物興奮效應。濃度50～5 000 μg/L的氟甲喹對千屈菜暴露35 d后，能增加菜葉和次生根的平均數目和直徑，在50 μg/L時刺激效應最大[37]。鹽酸金霉素和土霉素對玉米的主根長度、地上部分長度、葉片數目能產生毒物興奮效應[38]。恩諾沙星對黃瓜、萵苣、菜豆與蘿卜的初生根、下胚軸和子葉的長度以及葉片的數目/長度都能導致毒物興奮效應[39]。鹽酸環丙沙星、鹽酸土霉素和磺胺二甲嘧啶在高濃度（>10 μg/L）對蘆葦的根系活力和葉片葉綠素具有毒性，而在低濃度（0.1～1 μg/L）則發生刺激效應[40]。諾氟沙星對芽期玉米的根和芽中MDA含量以及過氧化物酶（POD）、GST、SOD和CAT等抗氧化酶的活性具有毒物興奮效應[41]。10 μg/L的四環素對浮萍的刺激效應達到26%，10 μg/L的布洛芬對藍藻的刺激效應達到72%[42]。諾氟沙星對蛋白核小球藻的7-乙氧基異吩惡唑酮脫乙基酶（EROD）和CAT活性能產生毒物興奮效應[43]。頭孢拉定能刺激羊角月牙藻的生長，頭孢氨芐和7-氨基頭孢霉烷酸對羊角月牙藻具有明顯的毒物興奮效應[44]。鏈霉素對亞心形扁藻、新月菱形藻、小球藻、金藻8701、三角褐指藻和角毛藻的生長具有刺激效應[45]。研究表明刺激植物生長的分子靶位是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）氧化酶（NOX），一些溶劑如醋酸乙酯、丙酮、苯、二甲苯、氯仿和四氯化碳在低濃度時能增加與生長有關的NOX蛋白質的活性[46]。而NOX的活性與細胞生長速率密切相關，能夠決定細胞的分裂速度[47]。

抗生素對微生物的生理活動也能產生毒物興奮效應。抗生素的混合物對著生藻類能導致毒物興奮效應[48]。磺胺甲惡唑、磺胺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺異惡唑、磺胺間甲氧嘧啶和磺胺氯噠嗪對明亮發光桿菌能導致毒物興奮效應[49]。磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、磺胺甲氧噠嗪及其混合物對費氏弧菌能產生毒物興奮效應[50]。土霉素對青海弧菌與費氏弧菌能導致毒物興奮效應[51]。硫酸安普霉素和硫酸巴龍霉素對青海弧菌的24 h毒性呈現毒物興奮效應[52]，這反映了毒物興奮效應的時間依賴性。四環素在遠低于最小抑制濃度（4 μg/mL）的范圍（0.015～0.03 μg/mL）對大腸桿菌呈現毒物興奮效應菌落形成單位（CFU）相對空白上升到141%～121%[53]。磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑和土霉素能抑制土壤細菌和放線菌生長，使土壤微生物的生物量明顯下降，但能促進土壤真菌生物量增加[54]。Linares等[55]發現妥布霉素、四環素、環丙沙星對銅綠假單胞菌生物膜形成能力具有毒物興奮效應，認為抗生素應當看作是調節微生物群落動態平衡的信號分子。Calabrese等[56]研究了1 888種抗菌劑在低于毒理學閾值以下的濃度對大腸桿菌生長的影響，發現處理的響應顯著大于空白，符合毒物興奮效應特征。

抗生素對動物、植物、微生物等均能導致毒物興奮效應，毒物興奮效應具有一定的普遍性。Calabrese[57]認為應將毒物興奮效應模型視為劑量-效應關系的預設形式，污染物對生物體的毒物興奮效應是普遍存在的，與所研究的生物模型、觀察終點、受試化學物質的種類無關。但這并不意味著毒物興奮效應在自然界與文獻中出現的頻率是一樣的，已經檢驗的例子證實該數值在20%～25%或更低，而毒物興奮效應在人體中令人信服的證據則更少[58]。此外，單終點的毒物興奮效應不能用于解釋多毒性終點、靶器官和所有機理，所以不應將毒物興奮效應機理全能化，毒物興奮效應只有與具體的毒性終點與分子機制結合起來討論才有意義，否則毒物興奮效應的普遍性將喪失建立的基礎。

為了尋找化學物的毒物興奮效應，應當應用優化試驗設計的方法。正常情況下毒物興奮效應的刺激范圍窄，通常只有一個數量級；刺激幅度很小，只比對照組高30%～60%，因此需要有巧妙的實驗方案設計，來避免錯過毒物興奮效應的最佳觀測時機[5]。毒物興奮效應的劑量通常比NOEC低10倍左右，要想得到理想的毒物興奮效應曲線，需要按照劑量等比稀釋等優化方法選擇劑量范圍，設計合適的劑量組數和劑量間距來進行試驗。其次，暴露時間是一個重要影響因素。如一些抗生素在15 min發光菌毒性試驗中沒有毒物興奮效應，而在24 h發光菌毒性試驗中則出現毒物興奮效應。再次，指示生物和毒性終點的選擇也很重要。如雙酚A對人乳腺癌細胞增殖具有毒物興奮效應，而對發光菌發光則表現為抑制效應。磺胺二甲氧嘧啶對千屈菜的根、子葉、子葉葉柄總是呈現毒性作用，而對節間和葉片長度表現出劑量依賴的毒物興奮效應[59]。

4 總結與展望

綜上所述，盡管抗生素在環境中的濃度較低，但其對環境生態的威脅和人類健康的影響是巨大的。早在上世紀90年代歐盟各國已經開始了對環境中抗生素風險評估的研究，并對醫用抗生素和獸用抗生素做了嚴格的限定；美國在2001年開始水體中抗生素殘留的大范圍調查和研究[60]。我國抗生素的生產及使用情況較歐盟和美國更甚，更需重視其在環境中的生物效應研究，將來應進一步關注以下幾個方面。

（1）抗生素對有機體低濃度長期暴露的生物效應。目前對抗生素生物效應的了解多是來自高濃度抗生素對水生生物和微生物的急性毒性數據，這顯然與實際環境中抗生素的低濃度長期殘留狀況存在較大差異，同時由于毒物興奮效應的存在，由高濃度急性毒性數據外推至低濃度慢性暴露時需要十分小心。隨著環境衛生安全標準的提高，研究抗生素低濃度長期暴露的生物效應已迫在眉睫。

（2）抗生素毒物興奮效應的作用機制。毒物興奮效應顯示出劑量-效應關系從單調向雙相模式的轉變，對毒理學、藥理學、臨床醫學和農藥學等許多方面都產生影響，將可能改變傳統的風險評估模式[61]。通過融入環境基因組學與毒理基因組學等方法，對抗生素毒物興奮效應的作用機制將有更加完整的認識，從而對更加合理有效的使用抗生素做出指導。

（3）抗生素混合物的環境生態效應。環境中的抗生素主要是以混合物形式存在于水體或土壤中，抗生素間發生協同或拮抗的毒性相互作用現象也較普遍。因此，還需要對實際環境中濃度多變、組分復雜的抗生素混合物的生物效應開展預測與評估工作。

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