腦卒中后抑郁障礙的病因學進展

曹金霞 姜建東 劉莉 孫運濤

腦卒中后抑郁障礙的病因學進展

曹金霞 姜建東 劉莉 孫運濤

曹金霞 副主任醫師

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指腦卒中后出現的情感障礙,以持續情感低落、興趣減退、快感缺失等抑郁心境為主要臨床表現,也是腦卒中最常見的并發癥之一,其發生率約占腦卒中幸存患者的1/3。PSD顯著增加腦卒中患者的致殘率、復發率、病死率和認知功能障礙,嚴重影響患者的預后和生存質量,也給患者家庭和社會帶來巨大的疾病負擔和精神壓力[1-2]。鑒于PSD的嚴重后果,深入研究PSD的病因機制,是減少腦卒中和PSD危害，制定早期預測、預防、診斷及針對性治療措施的基礎,如果已發生腦卒中,怎樣避免PSD及減少其危害也是目前神經科和精神科臨床和科研領域內倍受關注的熱點和難點[3]。有關PSD的病因學機制學說眾多,多數認為是在腦卒中基礎上的、多因素介導的神經生物學機制和社會心理機制共同參與的結果,目前更傾向在神經生物學機制方面。本文就此作一綜述,以期加深對PSD的認識和探索有效防治措施。

1 腦卒中病灶決定論

由于多數人優勢大腦半球在左側,左側半球尤其左側額葉在情緒控制、語言、邏輯思維、分析計算等方面起決定作用,該側大腦損傷易致抑郁障礙;腦卒中破壞了邊緣系統-前額葉皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦(LCSPT)情緒調節環路,導致了PSD的發生[4-5]。目前對腦卒中病灶與PSD發生之間關系研究較多,但結論不一致。部分學者認同PSD與腦損傷部位相關,Robinson等[6]和Singh等[7]發現,發生在左半球的腦卒中比發生在右半球和腦干的腦卒中更易發生抑郁,且靠近額極的病變與PSD程度具有特異相關性。然而,也有一些研究在PSD與損傷定位之間未發現相關性[8]。Murakami等[9]發現以情緒失調為核心癥狀的PSD與左側額葉、基底節、腦干損傷等部位損傷,影響5-羥色胺(5-HT)能神經元通路有關,而以淡漠、快感缺失、動機缺乏為核心癥狀的PSD則與雙側紋狀體、腦干損傷,影響多巴胺能神經元通路有關。Bhogal等[10]重新評估病變部位與PSD的關系,結果表明PSD與梗死部位的關系具有不確定性,住院患者和急性期的PSD患者病灶多位于左側,社區患者和慢性期的PSD患者病灶多位于右側;研究結果的差異可能由于對象的選取、評定時間、診斷標準、檢測工具的不同而引起。神經影像學的發展為腦卒中病灶與PSD的關系研究提供新的思路,最近一項前瞻性研究,應用MRI研究結果顯示病灶部位影響前額葉皮質下環路,尤其是內囊膝部及后肢易產生PSD,且PSD與梗死灶數目及大小相關[11]。另一項研究則未發現與病灶相關,而與腦部小血管病變累積有關[12]。因此,腦卒中病灶部位與PSD之間的關系不是單一的關系,而受多種因素的影響,如腦卒中病灶數目、體積、合并腔隙性腦梗死和(或)皮質下白質病變程度、腦卒中后繼發遠隔部位神經元損傷、腦實質微出血等均影響腦卒中病變部位與PSD的相關性[12-15]。PSD作為血管性抑郁的一個亞類,部分研究支持PSD與腦血管病變累積程度而不是單個腦卒中病灶的位置或嚴重程度相關,涉及情感調節環路的血管性損害達到一定閾值,超過該環路的儲備與代償功能就可能導致PSD[12-15]。總之,病灶部位與PSD的相關性仍有待更多的證據去證實或排除。

2 神經遞質假說

抑郁產生的主要病理生理學基礎是腦內5-HT、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)、多巴胺(dopamine,DA)等單胺類神經遞質代謝障礙。腦卒中病變損害5-HT、 NE、DA能神經元及其傳導通路,使這些神經遞質含量下降而導致PSD的發生。5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、5-HT/NE再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素及特異性5-HT抗抑郁藥(NaSSA)等對PSD的良好療效,也從精神藥理層面支持了單胺類神經遞質異常在PSD發病中的作用。研究顯示在急性腦卒中后5-HT的代謝異常,尤其在邊緣系統和中縫核5-HT代謝顯著下降[16-17]。DA的失活將導致快感缺失,這正是淡漠型PSD主要行為特征。動物實驗也證實DA參與了PSD的發病,而通過腦深部電刺激伏隔核,可以明顯緩解快感缺失等難治性抑郁癥狀。目前DA有關的代謝與PSD的關系研究較少,該通路的研究可為PSD治療開辟新的作用靶點[18-19]。

在中樞神經系統中還廣泛存在氨基酸類神經遞質,根據其對中樞神經元作用的不同可分為興奮性氨基酸如谷氨酸(glutamate,Glu)和抑制性氨基酸如γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)。Glu是哺乳動物腦內最重要的興奮性遞質,是腦內神經元生長、發育、成熟、修復過程中重要的神經遞質。同時,Glu 也是一種潛在的神經毒素,當各種原因引起細胞外 Glu 大量積累,使神經元過度興奮,可能導致神經細胞死亡。Glu在中樞神經系統內的分布十分廣泛,但不均勻,以大腦皮質、海馬和紋狀體含量最高, 而這些腦區與情感和精神活動密切相關,提示Glu 可能參與情感障礙及PSD發病。大量研究表明缺血性腦卒中后神經元釋放 Glu 增加,或膠質細胞重攝取 Glu 減少,腦脊液及外周血漿Glu水平顯著升高。此外,精神藥理學的研究表明Glu的離子型受體N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑氯胺酮具有快速抗抑郁作用,也為Glu系統循環障礙介導 PSD 的發生提供證據[20]。功能核磁1H-MRS研究結果也證實 PSD 患者腦內可能存在 Glu 代謝異常[21]。由此推測腦卒中導致體內 Glu系統循環障礙,影響情感調節中樞神經元的生存及可塑性,介導 PSD 的發生。但對Glu在 PSD發病中的具體病理生理學作用及與其他神經遞質之間相互作用目前仍不清楚。

3 細胞因子假說

既往研究發現細胞因子網絡異常參與抑郁癥發生,炎性細胞因子激活可通過影響單胺類神經遞質代謝、激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸、影響海馬神經元可塑性等途徑促發抑郁[22]。在腦卒中等應激下,中樞神經系統中的星形膠質細胞和小膠質細胞激活,產生各種細胞因子及其受體,包括白介素-1(IL-1)、 IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)與干擾素 (IFN)等,其增高的細胞因子濃度與PSD的癥狀關聯。以此為基礎，有學者提出了PSD的細胞因子假說,認為卒中后致炎性細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等)增多導致了邊緣系統炎性反應的增強和吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)的廣泛激活,繼發邊緣系統如額葉外側皮質、顳側皮質、基底節等部位的5-HT耗竭,從而引起PSD的發生[23]。5-HT的合成很大程度上依賴于其前體色胺酸(tryptophan,TRP)濃度,而細胞因子激活TRP代謝酶IDO,IDO過度激活可分解TRP,使合成5-HT的原料減少,導致腦內5-HT合成明顯下降;IDO代謝TRP生成犬尿氨酸和喹啉酸,這些代謝產物具有神經元毒性和促進自由基產生,進一步導致神經細胞損害及PSD發生[24]。聯合應用抗炎性因子及清除自由基藥物可能為PSD防治開辟新的靶點。Craft等[25]在PSD大鼠模型中發現,側腦室灌注 IL-1受體拮抗劑可以逆轉大鼠的PSD樣行為,腦內IL-1的改變可能涉及PSD發生;Su等[26]發現PSD患者血清致炎性因子 IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ明顯升高,進一步驗證了PSD炎性細胞因子假說。PSD患者體內可能存在細胞因子網絡穩態失衡,抗抑郁治療后,炎性細胞因子水平降低而抗炎性細胞因子水平升高,細胞因子網絡重新達到穩態,抑郁緩解[22]。目前有關PSD的細胞因子假說還需進一步的動物實驗及臨床研究證實,并探索PSD中炎癥因子的變化特點及其在PSD發病中的作用。

4 神經細胞再生與可塑性假說

海馬神經再生障礙假說是抑郁癥的病因假說之一,海馬齒狀回原位增殖的神經干細胞存活與分化成熟是神經細胞再生與可塑性的基礎,也與海馬依賴的學習記憶、抑郁的發生及抑郁的緩解密切相關[27]。已有大量證據支持此觀點,影像學研究提示重度抑郁患者海馬體積減少,動物應激模型中進一步觀察到的海馬超微結構改變,包括海馬神經元增殖減少、樹突萎縮可能是重度抑郁患者海馬體積減少的病理生理基礎,而且,上述海馬改變可被抗抑郁藥物所逆轉[28]。腦卒中后也同樣存在海馬神經重塑的動態轉歸過程,動物研究顯示PSD大鼠與腦卒中模型大鼠相比,其海馬齒狀回原位增殖的神經干細胞存活降低,神經元分化比例下降,而西酞普蘭可促進海馬腦源性神經營養因子(BDNF)表達,重新上調PSD大鼠海馬齒狀回的神經再生,緩解PSD癥狀[29]。因此,海馬神經元可塑性在PSD的發病中可能既是靶點也是調節點[30]。另外,功能磁共振研究發現抑郁患者腦內神經元可塑性紊亂,神經元功能鏈接異常,靜息態默認網絡(default mode network,DMN)功能異常,即抑郁癥“DMN”假說:抑郁患者腦內DMN內功能連接(尤其扣帶回、腹內側額葉、海馬、杏仁核等腦區之間聯系)顯著增高,與其消極悲觀情緒相關;前額葉背外側皮質腦區活動降低,該腦區與快樂情緒及任務態活動相關[31]。應用氯胺酮快速抗抑郁治療后,能降低DMN內功能連接,顯著增加前額葉背外側皮質腦區活動,促進患者從抑郁態轉變為任務活動狀態,改變神經元可塑性,并逆轉萎縮的海馬或皮層神經元,緩解抑郁情緒。目前有關PSD與神經細胞再生與可塑性、腦內神經元功能鏈接異常研究較少,有待進一步動物實驗及臨床研究證實。

5 遺傳易感性假說

大量研究一致顯示PSD與腦卒中后神經功能缺損程度密切相關,相關程度甚至超過病變部位與PSD關聯,隨著時間延長,缺損程度對PSD的預測價值比病灶部位更大。另外,PSD也與既往重癥抑郁史、神經質性格、認知損害、生活事件、社會支持不足等因素相關,這些既是PSD社會心理學機制的支持證據,同時也是抑郁癥與PSD共同的易感危險因素,提示PSD也可能存在與抑郁癥相關的遺傳易感因素,PSD可被解釋為腦卒中事件觸發了易感個體發生了抑郁癥,功能殘疾、生活事件、社會支持不足等因素作為應激因素促發PSD[32-33]。因此,PSD遺傳易感性研究圍繞抑郁癥遺傳相關基因開展,有較多證據支持的是單胺類神經遞質代謝通路相關基因及海馬神經元可塑性相關基因。部分研究提示5-羥色胺轉運體基因啟動子區多態性(5-HTTLPR)與PSD相關,攜帶S等位基因及S/S基因型的人更容易患PSD,也有部分學者持相反意見[33-34]。BDNF是神經營養家族的重要成員,對神經元的生長、分化、存活及損傷后修復有重要的作用, BDNF基因是抑郁障礙的易感基因,BDNF基因的 Val66Met變異導致含有MetBDNF的囊泡不能正確加工和到達神經樹突細胞的突觸,從而引起中樞BDNF的低表達,影響神經元的功能和發生抑郁,Met基因是抑郁易感基因,但目前結論還不一致。有關BDNF基因Val66Met多態性與PSD研究較少,Kohen等[35]和Kim等[36]在韓國人群研究顯示BDNF基因Val66Met多態性與PSD相關,且與5-HTR2A基因多態性存在相互作用。另外,圍繞細胞炎性因子、5-HT代謝有關基因與PSD的遺傳易感性也有報道,但研究極少,對PSD遺傳易感性的研究有助于早期預測、識別PSD高危人群并進行預防。

PSD病因復雜,不是單純生物學或心理學因素的結果,PSD是上述多種因素共同作用的結果。對遺傳易感個體,腦卒中病灶破壞了神經調節通路化學結構,導致神經遞質功能失常,也引起神經重塑、炎癥反應等變化;突如其來的腦卒中及神經功能障礙作為嚴重的應激因素,引發了相應的神經內分泌免疫細胞因子網絡功能紊亂,促發神經重塑、炎癥反應、神經遞質代謝紊亂等與PSD發病相關的病理生理改變,在整個PSD發病過程中這些因素相互作用。深入了解PSD發病中各種致病因素的相互作用和相對貢獻,有助于更好地預防和治療PSD。

[1] Robinson RG, Spalletta G. Poststroke depression: A Review[J]. Can J Psychiatry, 2010, 55(6): 341-349.

[2] Rashid N, Clarke C, Rogish M. Post-stroke depression and expressed emotion[J]. Brain Inj, 2013, 27(2): 223-238.

[3] Tirschwell DL, Mitchell PH. Stroke: understanding and easing the burden of poststroke depression[J]. Nat Rev Neurol, 2011, 7(1): 12-13.

[4] Hecht D. The neural basis of optimism and pessimism[J]. Exp Neurobiol, 2013, 22(3): 173-199.

[5] Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression[J]. Brain Struct Funct, 2008, 213(1/2): 93-118.

[6] Robinson RG, Starr LB, Lipsey JR, et al. A two-year longitudinal study of post-stroke mood disorders: dynamic changes in associated variables over the first six months of follow-up[J]. Stroke, 1984, 15(3): 510-517.

[7] Singh A, Black SE, Herrmann N, et al. Functional and neuroanatomic correlation in poststroke depression: the sunnrybrook stroke study[J]. Stroke, 2000, 31(3): 637-644.

[8] Nys GM, van Zandvoort MJ, van der Worp HB, et al. Early depressive symptoms after stroke: neuropsychological correlates and lesion characteristics[J]. J Neurol Sci, 2005, 228(1): 27-33.

[9] Murakami T, Hama S, Yamashita H, et al. Neuroanatomic pathways associated with poststroke affective and apathetic depression[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2013, 21(9): 840-847.

[10]Bhogal SK, Teasell R, Foley N, et al. Lesion location and poststroke depression: systematic review of the methodological limitations in the li-terature[J]. Stroke, 2004, 35(3): 794-802.

[11]Tang WK, Lu JY, Chen YK, et al. Association of frontal subcortical circuits infarcts in poststroke depression: a magnetic resonance imaging study of 591 Chinese patients with ischemic stroke[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2011, 24(1): 44-49.

[12]Zhang T, Jing X, Zhao X, et al. A prospective cohort study of lesion location and its relation to post-stroke depression among Chinese patients[J]. J Affect Disord, 2012, 136(1/2): e83-e87.

[13]Tang WK, Chen YK, Liang H, et al. Cerebral microbleeds as a predictor of 1-year outcome of poststroke depression[J]. Stroke, 2014, 45(1): 77-81.

[14]Xekardaki A, Santos M, Hof P, et al. Neuropathological substrates and structural changes in late-life depression: the impact of vascular burden[J]. Neuropathol, 2012, 124(4): 453-464.

[15]Santos M, K?vari E, Gold G, et al. The neuroanatomical model of post-str oke depression: towards a change of focus[J].J Neurol Sci, 2009, 283(1/2): 158-162.

[16]Loubinoux I, Kronenberg G, Endres M, et al. Post-stroke depression: mechanisms, translation and therapy[J]. J Cell Mol Med, 2012, 16(9): 1961-1969.[17]Hayley S, Litteljohn D. Neuroplasticity and the next wave of antidepressant strategies[J]. Front Cell Neurosci, 2013, 7: 218.

[18]Kronenberg G, Balkaya M, Prinz V, et al. Exofocal dopaminergic degeneration as antidepressant target in mouse model of poststroke depression[J]. Biol Psychiatry, 2012, 72(4): 273-281.

[19]Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, et al. Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ra-tings of depression and anxiety in treatment-resistant depression[J]. Biol Psychiatry, 2010, 67(2): 110-116.

[20]Scheidegger M, Walter M, Lehmann M, et al. Ketamine decreases resting state functional network connectivity in healthy subjects: implications for antidepressant drug action[J]. PLoS One, 2012, 7(9): e44799.

[21]Wang X, Li YH, Li MH, et al.Glutamate level detection by magnetic resonance spectroscopy in patients with post-stroke depression[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2012, 262(1): 33-38.

[22]Catena-Dell’Osso M, Bellantuono C, Consoli G, et al.Inflammatory and neurodegenerative pathways in depression: a new avenue for antidepressant development[J].Curr Med Chem, 2011, 18(2): 245-255.

[23]Spalletta G, Bossù P, Ciaramella A, et al.The etiology of poststroke depression: a review of the literature and a new hypothesis involving inflammatory cytokines[J]. Mol Psychiatry, 2006, 11(11): 984-991.

[24]Maes M, Leonard BE, Myint AM, et al.The new ‘5-HT’ hypothesis of depression: cell-mediated immune activation induces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites (TRYCATs), both of which contribute to the onset of depression[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011, 35(3): 702-721.

[25]Craft TK, DeVries AC. Role of IL-1 in poststroke depressive-like behavior in mice[J]. Biol Psychiatry, 2006, 60(8): 812-818.

[26]Su JA, Chou SY, Tsai CS, et al. Cytokine changes in the pathophysiology of poststroke depression[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2012, 34(1): 35-39.

[27]Spalding KL, Bergmann O, Alkass K,et al. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans[J]. Cell, 2013, 153(6): 1219-1227.

[28]Arnone D, McKie S, Elliott R, et al. State-dependent changes in hippocampal grey matter in depression[J]. Mol Psychiatry, 2013, 18(12): 1265-1272.

[29]Zhang ZH, Wu LN, Song JG, et al. Correlations between cognitive impairment and brain derived neurotrophic factor expression in the hip-pocampus of post-stroke depression rats[J]. Mol Med Rep, 2012, 6(4): 889-893.

[30]Masi G, Brovedani P.The hippocampus, neurotrophic factors and depression: possible implications for the pharmacotherapy of depression[J]. CNS Drugs, 2011, 25(11): 913-931.

[31]Sheline YI, Barch DM, Price JL, et al.The default mode network and self-referential processes in depression[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(6): 1942-1947.

[32]De Ryck A, Fransen E, Brouns R,et al. Psychosocial problems associated with depression at 18 months poststroke[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2014, 29(2): 144-152.

[33]Pearson-Fuhrhop KM, Kleim JA, Cramer SC. Brain plasticity and genetic factors[J]. Top Stroke Rehabil, 2009, 16(4): 282-299.

[34]Fang J, Yan W, Jiang GX, et al. Serotonin transporter gene polymorphism in Chinese patients with poststroke depression: a case-control study[J]. Stroke, 2011, 42(5): 1461-1463.

[35]Kohen R, Cain KC, Mitchell PH, et al. Association of serotonin transporter gene polymorphisms with poststroke depression[J]. Arch Gen Psychiatry, 2008, 65(11): 1296-1302.

[36]Kim JM, Stewart R, Bae KY,et al. Serotonergic and BDNF genes and risk of depression after stroke[J]. J Affect Disord, 2012, 136(3): 833-840.

222006江蘇省連云港市，連云港市第二人民醫院神經科

R 749.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.02.003

2014-12-05)