認(rèn)知行為療法聯(lián)合藥物對老年睡眠障礙患者血清細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇的影響及療效觀察

徐萍 季衛(wèi)東 潘堯生

認(rèn)知行為療法聯(lián)合藥物對老年睡眠障礙患者血清細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇的影響及療效觀察

徐萍 季衛(wèi)東 潘堯生

目的 采用認(rèn)知行為療法聯(lián)合藥物治療老年睡眠障礙(失眠),觀察其對血清細(xì)胞因子及皮質(zhì)醇的影響,并評價(jià)其臨床療效。 方法 選擇在我院門診治療的81例老年失眠患者,隨機(jī)分為3組,各組27例,分別采用認(rèn)知行為治療(認(rèn)知行為治療組)；口服奧沙西泮治療(藥物治療組)；認(rèn)知行為聯(lián)合藥物治療(聯(lián)合治療組)。均治療4周,觀察治療前后血清細(xì)胞因子白介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及皮質(zhì)醇水平,采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評估表(PSQI)進(jìn)行睡眠質(zhì)量評定,并根據(jù)患者入睡時(shí)間及總睡眠時(shí)間進(jìn)行療效評定。 結(jié)果 聯(lián)合治療組總有效率為92.59%,認(rèn)知行為治療組為62.96%,藥物治療組為70.37%,聯(lián)合治療組療效明顯優(yōu)于其他2組(P<0.01),認(rèn)知行為治療組與藥物治療組組間差異不顯著(P>0.05)。3組患者治療后PSQI總分及7個(gè)因子評分均明顯低于治療前,且聯(lián)合治療組下降更顯著 (P<0.05)。3組患者治療前血清細(xì)胞因子及皮質(zhì)醇水平均較高,治療后均有所下降,且聯(lián)合治療組下降更顯著 (P<0.05)。 結(jié)論 老年失眠患者內(nèi)分泌及免疫功能發(fā)生改變,其血清細(xì)胞因子及皮質(zhì)醇均顯著升高,認(rèn)知行為聯(lián)合藥物治療可明顯降低其血清水平,提高睡眠質(zhì)量,療效優(yōu)于單一的認(rèn)知行為治療組及藥物治療。

認(rèn)知行為治療; 藥物治療; 奧沙西泮; 老年睡眠障礙; 細(xì)胞因子; 皮質(zhì)醇

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年6月至2014年6月期間,在我院門診治療的老年睡眠障礙患者81例,其中男45例,女36例,年齡60～72歲,平均(68.15±7.25)歲。均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)中睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。病程3月至10年,平均病程(6.51±2.18)年。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)符合睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),表現(xiàn)為入睡困難、易醒,均為原發(fā)性失眠;(3)睡眠障礙時(shí)間≥3月。排除軀體疾病、物質(zhì)濫用、其他精神疾病(焦慮、抑郁)、其他睡眠疾病(呼吸相關(guān)睡眠障礙及嗜睡癥等)誘發(fā)的失眠患者。將81例患者采用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為3組,各組27例,分別為認(rèn)知行為治療組,藥物治療組、聯(lián)合治療組,3組患者基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 認(rèn)知行為治療組:(1)睡眠衛(wèi)生教育:囑患者保持良好的睡眠習(xí)慣,作息規(guī)律,睡前3 h避免劇烈運(yùn)動(dòng),睡前避免飲食興奮性食品(酒、咖啡、濃茶等),飽食后2 h內(nèi)不能睡覺,為患者提供良好的睡眠環(huán)境(室內(nèi)溫濕度、光線);與患者共同協(xié)作找出與睡眠有關(guān)的不良認(rèn)知和行為,如睡眠期望過高,認(rèn)為每晚睡眠至少8 h,一到晚上害怕睡不著或睡不好覺等。(2)行為療法:刺激控制療法:囑患者有睡意時(shí)才上床,若上床后15 min內(nèi)無法入睡者起床至其他房間,做一些輕松的事情,有睡意時(shí)再回房睡覺,若仍睡不著,再重復(fù)上述過程,上床后避免看電視、打電話、玩手機(jī)或閱讀[4],讓患者明白床只是用來睡覺的,避免白天小睡或午睡;每天起床時(shí)間固定。睡眠限制療效法:記錄1周睡眠時(shí)間,計(jì)算1周平均睡眠時(shí)間,在此基礎(chǔ)上加15～20 min作為每晚總躺床時(shí)間,若是睡眠效果連續(xù)5個(gè)晚上>90%,則再增加15 min躺床時(shí)間,若睡眠效率為85%～90%,則不增加躺床時(shí)間。

1.2.2 藥物治療組:睡前口服奧沙西泮片(生產(chǎn)商:北京益民藥業(yè)有限公司;規(guī)格:15 mg/片)1片。

1.2.3 聯(lián)合治療組:聯(lián)合采用認(rèn)知行為療法及奧沙西泮治療,治療方法分別同其他2組。3組患者療程均為4周。

1.3 療效評定 (1)療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]:顯效:入睡時(shí)間<30 min,總睡眠時(shí)間>6 h;有效:入睡時(shí)間30～60 min,總睡眠時(shí)間>5 h;無效:入睡時(shí)間及總睡眠時(shí)間均未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)或失眠加重。總有效=顯效+有效。(2)睡眠質(zhì)量評定[6]:采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評估表(PSQI)對患者治療前及治療后1周、4周進(jìn)行睡眠質(zhì)量評定,PSQI分為睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間等7個(gè)因子共23個(gè)條目,每個(gè)條目按0～3分計(jì)分,各領(lǐng)域得分相加得總分,得分越高,睡眠質(zhì)量越差。

1.4 相關(guān)指標(biāo)檢測 治療前及治療后,取早晨7時(shí)空腹靜脈血3～5 ml置于離心管中,離心取上清液,采用全自動(dòng)免疫分析儀檢測皮質(zhì)醇,檢測采用I125皮質(zhì)醇放射免疫試劑盒(天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司生產(chǎn)),采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清白介素-1(IL-1), IL-6, 腫瘤壞死因子-α(TNF-α),試劑盒由深圳晶美生物公司提供。檢測操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 3組患者療效比較 聯(lián)合治療組總有效率為92.59%,療效明顯優(yōu)于其他2組(P<0.01),認(rèn)知行為治療組與藥物治療組組間經(jīng)LSD法比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 3組患者治療前后PSQI評定結(jié)果比較 3組患者治療后PSQI總分及7個(gè)因子評分均明顯低于治療前(P<0.05),但聯(lián)合治療組下降更顯著,與其他2組治療后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 3組患者治療前后血清細(xì)胞因子及皮質(zhì)醇的水平比較 3組患者治療后血清細(xì)胞因子及皮質(zhì)醇水平均有所下降(P<0.05),尤其以聯(lián)合治療組下降更顯著,與其他2組治療后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 3組患者療效比較(n,%,n=27)

注:與認(rèn)知行為治療組及藥物治療組比較,**P<0.01

表2 3組患者治療前后PSQI評定結(jié)果比較,分,n=27)

注:與治療前比較,*P<0.05; 與認(rèn)知行為治療組及藥物治療組比較,△P<0.05

表3 3組患者治療前后血清細(xì)胞因子皮質(zhì)醇的水平比較±s,n=27)

注:與治療前比較,*P<0.05;與認(rèn)知行為治療組及藥物治療組比較,△P<0.05

3 討論

睡眠是機(jī)體一種重要的生理現(xiàn)象,正常的睡眠對機(jī)體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、免疫及神經(jīng)內(nèi)分泌等生理功能均具有重要的意義。失眠是最常見的一種睡眠抱怨,隨著社會(huì)的發(fā)展及人們生活節(jié)奏的加快,失眠的發(fā)生率明顯升高。國際流行病學(xué)調(diào)查表明,45.5%的中國人在一年中經(jīng)歷過失眠[7],而老年人由于其特殊的心理和生理特點(diǎn),在面對軀體疾病、心理應(yīng)激、及睡眠環(huán)境改變時(shí),更易出現(xiàn)睡眠障礙,加之老年人神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性改變,也是其失眠的重要原因。長期的睡眠障礙或睡眠缺失可導(dǎo)致機(jī)體長期處于一種應(yīng)激狀態(tài),不僅改變神經(jīng)內(nèi)分泌功能,導(dǎo)致抑郁或焦慮,使精神癥狀加重,同時(shí)可誘發(fā)和加重多種軀體疾病。由于老年人肝腎功能較差,因此,迫切需要尋求一種安全有效的治療方法。

奧沙西泮是一種短效BZD藥物,也是多種BZD藥物的代謝產(chǎn)物,它代謝比較簡單,可直接與肝臟內(nèi)的葡萄糖醛酸共價(jià)結(jié)合,經(jīng)腎臟排出體外。奧沙西泮主要通過結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)BZD受體,增加GABA與其受體結(jié)合,而GABA受體是氯離子通道門控受體,因此,奧沙西泮可增加GABA介導(dǎo)的氯離子內(nèi)流,延長通道開放時(shí)間,引起神經(jīng)細(xì)胞超極化,從而產(chǎn)生中樞抑制及骨骼肌松弛效應(yīng)[8]。將其用于治療失眠,可縮短睡眠潛伏期,減少中途覺醒次數(shù),提高睡眠質(zhì)量,由于奧沙西泮半衰期短,在體內(nèi)清除快,不易蓄積,尤其適用于老年患者。此外,奧沙西泮具有顯著的抗焦慮作用,而失眠與焦慮互為因果,將奧沙西泮用于老年患者,還可明顯緩解焦慮癥狀,對改善睡眠也有重要作用。鑒于此,奧沙西泮成為目前失眠患者的重要治療藥物之一,但其也存在明顯的藥物依賴性及耐藥性[9],因此,應(yīng)用仍有明顯局限。

認(rèn)知行為療法針對失眠的病因,通過改變患者不良睡眠習(xí)慣,進(jìn)行睡眠健康教育以重塑患者的合理認(rèn)知模式,并通過實(shí)施條件化、程序化的睡眠行為來達(dá)到改善睡眠的目的[10]。2004年即有外國學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究,結(jié)果顯示,認(rèn)知行為治療可很好地維持睡眠狀態(tài),提高睡眠效率及主觀睡眠質(zhì)量,增加總睡眠時(shí)間。國內(nèi)采用認(rèn)知行為療法治療失眠雖然處于起步階段,但已有研究采用多種評估工具證實(shí)其對失眠具有顯著的改善效果。文獻(xiàn)報(bào)道,應(yīng)用癥狀自評量表(SCL-90)對患者的心理健康水平進(jìn)行評估,結(jié)果顯示,認(rèn)知行為療法不僅可改善患者睡眠質(zhì)量,還可改善患者情緒癥狀,提高患者心理健康水平[11]。但認(rèn)知行為治療起效慢,一般在治療4周后才顯效,且患者依從性差,但其療效可維持>8月。因此,我們將認(rèn)知行為治療與藥物治療聯(lián)合應(yīng)用,可發(fā)揮協(xié)同作用,不僅可減少催眠藥用量,降低其不良反應(yīng),還可達(dá)到快速起效及使療效穩(wěn)定、持久的目的[12]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組療效明顯優(yōu)于其他2組,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

失眠是一種重要的應(yīng)激原,可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸激活,繼而引起皮質(zhì)醇分泌增加。文獻(xiàn)報(bào)道,對大鼠睡眠剝奪后,皮質(zhì)醇明顯升高,且皮質(zhì)醇水平與應(yīng)激反應(yīng)程度明顯相關(guān)[13]。此外,應(yīng)激還能通過激活下丘腦的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)類神經(jīng)核團(tuán)來刺激β細(xì)胞增生,增加IL-1、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究顯示,靜脈或腦室外注射IL-2及TNF可誘發(fā)睡眠,而其拮抗劑可對抗這種誘發(fā)作用[14]。TNF可提高腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)的合成,IL-6可加強(qiáng)額葉及海馬區(qū)5-HT活動(dòng),而5-HT是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可引起睡眠的發(fā)生,這可能也是TNF與IL-6對睡眠的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。相關(guān)研究顯示,睡眠剝奪的大鼠血清IL-1、IL-6及TNF水平均升高[15]。本研究結(jié)果也顯示,治療前3組患者血清細(xì)胞因子及TNF水平均升高。

綜上所述,老年失眠患者血清細(xì)胞因子及皮質(zhì)醇均明顯升高,而認(rèn)知行為聯(lián)合藥物治療可明顯降低其水平,而且這種聯(lián)合治療相比藥物或認(rèn)知行為的單一治療,可進(jìn)一步從患者心理及行為上進(jìn)行調(diào)整,不僅符合現(xiàn)在所提倡的生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式,且可明顯提高療效。

[1] Kanno H,Sekiguchi K,Yamaguchi T， et al.Effect of yokukansan, a traditional Japanese medicine, on social and aggressive behaviour of para-chloroampheta mine-injected rats.[J].J Pharm Pharmacol, 2009,61(9):1249-1256.

[2] 高亞莉.老年睡眠障礙與焦慮及抑郁的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(23):5304-5305.

[3] 彭婭.老年睡眠障礙的現(xiàn)狀及其護(hù)理干預(yù)[J].重慶醫(yī)學(xué),2010,39(9):1165.

[4] Vitiello MV,許力月,韓芳,等.應(yīng)重視對老年睡眠障礙的認(rèn)識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(6):401-402.

[5] 吳興曲,楊來啟,王曉峰,等.睡眠剝奪對大鼠血清細(xì)胞因子的影響[J].中國心理衛(wèi)生雜志,2002,16(6):377-379.

[6] 陳婷,張澤彧,陳喆,等.睡眠時(shí)間不足致脂肪細(xì)胞因子分泌紊亂與肥胖相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,33(3):359-362.

[7] 汪治宇,劉榮鳳,曹春曉,等.細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞治療中晚期食管癌的療效觀察[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(1):34-35.

[8] 劉平,姜樹軍,汪麗芳,等.干部病房老年患者的睡眠障礙與焦慮及抑郁狀況的相關(guān)性[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2011,25(3):261-262.

[9] 黃志東,顧承志,黃懷宇,等.腦病生理治療機(jī)對腦卒中患者睡眠障礙的影響[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2010,24(4):289-290.

[10]崔瑩,單培彥,侯桂華,等.老年情感障礙患者SSRIs類藥物治療前后血清細(xì)胞因子、皮質(zhì)醇及認(rèn)知功能的變化[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2011,49(3):76-80.

[11]陳睿.TNF-α與阿爾茲海默患者白日嗜睡的關(guān)系及其機(jī)制研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué),2012.

[12]謝梅,李鳳娟.認(rèn)知行為治療對慢性阻塞性肺疾病患者睡眠障礙的改善作用[J].中華肺部疾病雜志:電子版,2014,7(1):70-71.

[13]張美蘭,葉瑞繁,林舉擇,等.認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥治療慢性失眠癥效果分析[J].廣東醫(yī)學(xué),2009,30(2):252-254.

[14]Rogojanski J, Carney CE, Monson CM, et al.Interpersonal factors in insomnia: A model for integrating bed partners into cognitive behavioral therapy for insomnia[J].Sleep Med Rev,2013,17(1):55-64.

[15]Tang NKY, Goodchild CE,Hester J. et al.Pain-related insomnia versus primary insomnia: A comparison study of sleep pattern, psychological characteristics, and cognitive-behavioral processes[J].Clin J Pain,2012,28(5):428-436.

Effects of cognitive behavioral therapy combined with drug on serum cytokines and cortisol in the elderly patients with sleep disorders

XUPing,JIWei-dong,PANYao-sheng.

MentalHealthCenterofChangningDistrict,Shanghai200042,China

Objective To observe the clinical effect of cognitive behavioral combined with drug therapy on serum cytokines and cortisol in the elderly patients with sleep disorders (insomnia). Methods Eighty-one cases of elderly patients with insomnia in our hospital were chosen and randomly divided into three groups with 27 cases in each group, which were treated with cognitive behavioral therapy (cognitive behavioral therapy group), oxazepam (drug therapy group), or cognitive behavioral therapy combined with drug (combined treatment group) for 4 weeks,respectively. The levels of serum cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α) and cortisol before and after treatment were detected. The sleep quality was assessed with the Pittsburgh Sleep Quality Index assessment form (PSQI). According to the sleep latency and total sleep time, the efficacy rate was evaluated. Results The total effective rate of combined treatment group was 92.59%, compared with 62.96% and 70.37% in cognitive behavioral therapy group and drug treatment group (P<0.01). While the total effective rate showed no significant difference between the cognitive behavioral therapy group and drug treatment group (P>0.05). After treatment, PSQI score and seven factor scores of the three groups were significantly decreased, especially in the combined treatment group (P<0.05). Serum cytokines and cortisol levels of the three groups were decreased significantly after treatment, especially in the combined treatment group (P<0.05). Conclusions Endocrine and immune function could be changed in the elderly patients with insomnia, and the levels of cytokines and serum cortisol would be significantly increased. Cognitive behavioral therapy combined with medications can significantly reduce the serum levels of cytokines, and can significantly improve sleep quality.

cognitive behavioral therapy; drug therapy; oxazepam; elderly sleep disorders; cytokines; cortisol

上海市長寧區(qū)科委課題基金(CNKW2013Z06)

200042上海市，上海市長寧區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科

R 749.16

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.02.016

2014-08-14)