Kinesin-2家族在模式生物中的功能研究進展

苗珊珊，楊匡，趙呈天

（中國海洋大學海洋生物多樣性與進化研究所，山東 青島 266003）

研究進展

Kinesin-2家族在模式生物中的功能研究進展

苗珊珊，楊匡，趙呈天*

（中國海洋大學海洋生物多樣性與進化研究所，山東 青島 266003）

Kinesin-2蛋白是Kinesin超級蛋白家族的一個亞家族，成員包括KIF3A，KIF3B，KIF3C以及KIF17。作為分子馬達蛋白，Kinesin-2家族成員參與了細胞內多種蛋白復合體及囊泡的運輸，對細胞行使各種生物學功能非常重要。近年來發現Kinesin-2在纖毛內物質運輸方面發揮重要作用，其功能缺陷可導致纖毛發育異常，進而影響組織器官的發育，并最終導致多種纖毛疾病的形成。本綜述將對近期Kinesin-2的研究進展進行介紹，將著重介紹kinesin-2家族成員在模式生物研究中的新進展。

Kinesin-2；模式生物；纖毛；斑馬魚

Kinesin驅動蛋白是生物體內參與物質運輸的一類重要分子馬達蛋白，該蛋白可利用ATP水解所釋放的能量驅動自身及所攜帶的貨物分子沿著微管做連續運動，進而為膜細胞器、蛋白復合體及mRNA等的運輸提供動力。目前已發現超過45種kinesin蛋白，根據其結構特征可分為15個kinesin亞家族，其中kinesin-2亞家族是目前已知的參與纖毛內物質運輸的主要動力蛋白［1］。

纖毛存在于絕大多數細胞中，由細胞膜表面突起而形成，其結構相對保守，由9個微管二聚體形成的軸絲構成了纖毛的主體支撐結構。根據其結構及運動特征，纖毛可分為運動纖毛和原生纖毛（不動纖毛）兩種，其中運動纖毛微管具有動力臂結構，可進行有規則的擺動從而為細胞的運動或表面的液體流動提供動力，而不動纖毛微管不具有動力臂，通常不能自主進行擺動，近年來發現不動纖毛與細胞的多種生理活動密切相關，參與調控多種重要的信號通路，包括Wnt，Hedgehog等［2，3］。對纖毛重要性的認識來源于近年來對纖毛發育缺陷相關遺傳疾病的研究，纖毛缺陷可導致內臟反轉，多指（趾），視覺、嗅覺及聽覺的減退，多囊腎，不孕不育等多種臨床疾病，一些嚴重的纖毛疾病（如Meckel-Gruber綜合癥）可導致胎兒發育的畸形［4，5］。因此，認識纖毛發育的分子機制成為近期的一個熱點研究領域。

纖毛內蛋白運輸機理的研究是纖毛相關疾病研究的一個核心問題，目前發現纖毛疾病多由纖毛內的重要功能蛋白的運輸缺陷所導致，如跨膜蛋白PKD1和PKD2的運輸缺陷導致多囊腎的形成，視蛋白opsin的運輸缺陷導致色素性視網膜變性等［5］。作為纖毛內運輸的主要馬達蛋白，對kinesin-2蛋白家族的研究是近期的一個研究重點，包括對其結構，功能及運輸機理的研究等。目前發現，kinesin-2蛋白的作用非常廣泛，除了在纖毛內發揮運輸功能之外，也同時在神經軸突內的運輸，有絲分裂，細胞粘連及極性，RNA運輸等多個方面發揮功能［6］，鑒于篇幅的限制，本綜述將無法在這些方面一一展開，將著重介紹kinesin-2成員在幾種重要的模式生物發育中的重要功能。

1 Kinesin-2家族成員介紹，結構特征

Kinesin-2家族成員主要包括KIF3A，KIF3B，KIF3C及KIF17，該家族成員在不同物種中的命名有些差異（表1）。Kinesin-2家族蛋白的共同結構特征為：具有結合微管能力的馬達結構域均位于蛋白的N端，C端具有貨物蛋白的結合特性，而中間部分含有Coiled-Coil蛋白結構域以利于蛋白二聚化的形成。其中KIF3A可與KIF3B（或KIF3C）相互結合，同時其末端可與貨物結合蛋白KAP3相互作用，形成Kinesin-II異源三聚體參與貨物運輸。KIF17自身可以二聚化參與貨物的運輸［6］。但是這些運輸方式并不是絕對的，比如細胞質蛋白RNF33的運輸依賴于KIF3A/KIF3B二聚體的存在，但并不需要KAP3［7］。此外，KIF3C除與KIF3A結合外，也有獨立于KIF3A運輸之外的功能［8］，這些結果表明Kinesin-2蛋白家族功能及運輸形式的多樣性。

表1 Kinesin-2蛋白成員在不同模式生物中的名稱Tab.1 Members of kinesin-2 family proteins in differentmodel organisms

2 模式生物中Kinesin-2研究進展

2.1 衣藻—K inesin-2功能研究的最早模型

纖毛是kinesin-2最主要的運輸場所，而這種運輸是通過一種叫IFT（intraflagellar transport）的蛋白復合體來完成的。利用微分干涉顯微技術，Kozminski等［9］首先在衣藻的纖毛（鞭毛）中觀測到了IFT的存在。對IFT運輸復合體的研究主要是在衣藻上完成的，目前發現IFT復合體由超過20種IFT蛋白構成，其中包括由6個蛋白組成的IFT-A亞基和約14個蛋白組成的IFT-B亞基［10，11］。IFT蛋白復合體對纖毛內一些重要的結構蛋白（如tubulin）的運輸是必需的，而這種運輸所需要的動力主要來自于kinesin-2蛋白。目前，衣藻中并沒有發現類KIF17同源二聚體的存在，kinesin-II異源三聚體是衣藻鞭毛中主要的運輸復合體。衣藻fla10溫度敏感型突變體在正常溫度（22度）可維持鞭毛正常的功能，在溫度轉變成32度時，隨著FLA10蛋白的缺失，IFT運輸逐漸停止，衣藻鞭毛開始分解，并被重吸收至胞體內，而且，衣藻細胞無法產生新的鞭毛，說明kinesin-2復合體對于衣藻鞭毛的形成是必需的［12，13］。衣藻kinesin-2不僅對鞭毛的形成及維持至關重要，在配子之間的結合過程中也發揮關鍵作用［14］。最近，在對衣藻kinesin-2蛋白FLA8的研究中，清華大學的Liang等［15］發現一個保守的絲氨酸（S663）磷酸化位點，該位點的磷酸化與否可調控kinesin-2與IFT蛋白的結合，進而調節IFT蛋白在鞭毛內的運輸。

2.2 線蟲—K inesin-2機制研究的奠基模型

對kinesin-2運輸機理的研究最重要的貢獻來自于對線蟲嗅覺纖毛的研究。依據微管排列結構的差異，線蟲嗅覺神經元的纖毛可分為近端區和遠端區，其中近端區纖毛由9對微管二聚體組成，遠端區由9支微管單體組成。在缺失kinesin-II的突變體中，線蟲嗅覺神經元ASH/ASI纖毛的軸絲結構正常，而在缺失Osm-3的突變體中，該纖毛軸絲的遠端區不能形成［16］，在同時缺失kinesin-II和Osm-3的突變體中，IFT停止運輸，纖毛軸絲完全缺失［17，18］。Snow等［18］設計了一系列精細的實驗，利用熒光標記IFT蛋白，并對其在不同突變體內的運輸進行活體觀測，發現在線蟲纖毛近端區kinesin-II異源復合體和Osm-3同源復合體協同參與物質運輸，而在遠端區則是Osm-3獨自進行蛋白運輸。kinesin-II與Osm-3的運輸速度也存在差異，熒光標記IFT的實驗表明kinesin-II運輸IFT的速度在0.4–0.5μm/s，而Osm-3的運輸速度相對較快，約1.1–1.3μm/s，在ASH/ASI纖毛的近端區，kinesin-II與Osm-3同時運輸貨物蛋白，運輸速度處于兩者單獨運輸的速度之間［18］。進一步研究發現，BBS蛋白BBS-7和BBS-8在運輸中起著穩定IFT蛋白復合體的作用［19］。當然，這種kinesin-2成員之間的協同運輸機制并不是唯一的，在線蟲的AWB神經元纖毛中，kinesin-II和Osm-3具有相對獨立的運輸機制［20，21］。對IFT蛋白復合體所運輸的貨物蛋白到底是什么，一直都缺乏一些直接的證據。Hao等［22］篩選到了一批缺失ASH/ASI纖毛遠端區的線蟲突變體，并通過實驗給出了令人信服的證據，證明纖毛軸絲的基本結構單位—tubulin，通過IFT蛋白復合體來運輸。

2.3 斑馬魚—脊椎動物的理想模型

作為脊椎動物模型，斑馬魚在研究kinesin-2及纖毛的發育機制方面具有獨特的優勢。斑馬魚具有人類多數的器官，纖毛結構與功能與人類似，可以模擬纖毛缺陷所引起的多囊腎，視網膜凋亡，左右不對稱缺陷，腦積水等多種疾病，是理想的研究人類纖毛疾病的模式生物。

在斑馬魚上，對kinesin-2蛋白功能的研究主要是通過突變體分析，目前我們及其他一些實驗室已經鑒定出了kinesin-2家族的所有斑馬魚突變體。jj203是鑒定出的第一個斑馬魚kinesin-2突變體，在該突變體中由于Kif3b蛋白的突變導致嗅覺神經元、內耳macula、神經丘（neuromast）以及原腎管處的纖毛缺失，表明Kif3b對于這些細胞內的纖毛發育所必需。另一方面，在感光細胞中，Kif3b的缺失導致視桿細胞的快速凋亡，而視錐細胞則發育滯后，并與后期得到部分恢復，這可能與Kif3c的互補功能有關［23］。類似的，通過注射顯性抑制型嵌合質粒抑制Kif3b的功能，也可以抑制感光細胞發育［24］。最近，我們發現在kif3b突變體中仍有相當一部分纖毛存在，包括神經系統中絕大多數神經細胞的纖毛以及內耳crista的纖毛等，這可能與Kif3b與Kif3c之間存在互補功能有關（未發表數據）。Kif3b及Kif3c均通過Kif3a發揮運輸功能，理論上如果敲除Kif3a可以起到同時抑制Kif3b及Kif3c的作用［8］。的確，在斑馬魚kif3a突變體中，所有的纖毛均不能正常形成（未發表數據），同時突變體具有明顯的體軸彎曲和多囊腎現象［25］。

與線蟲不同，斑馬魚kif17突變體未見明顯發育異常，且可存活至成體，表明Kif17并非斑馬魚發育所必需［23］。在胚胎發育早期，kif17突變體除嗅覺纖毛發育有細微缺陷外，未見其他纖毛的發育異常，同時對幼魚及成體感光細胞染色也表明，Kif17并非感光細胞存活所必需［23］。有趣的是，通過反義寡核苷酸（morpholino）抑制Kif17的實驗表明，Kif17蛋白是感光細胞外節段發育所必需［26］。突變體與morpholino敲降實驗的差異可能與morphonino的非特異性有關［27］。但是，最近的研究發現基因敲除和基因敲降并不能完全等同［28］，也可能在kif17突變體中激活了一些下游的信號通路，導致胚胎發育的缺陷得到補救，而基因敲降并沒有引起這些改變。進一步研究kif17突變體中kinesin-II相關基因的表達是否增加，運輸機制是否增強將會對認識脊椎動物kinesin-2的作用機制有幫助。

2.4 小鼠—纖毛疾病的哺乳動物模型

小鼠是最重要的哺乳動物發育生物學模型，易于從事各種復雜的轉基因操作和突變體研究。在小鼠中，對kinesin-2家族的研究也比較多。KIF3A在小鼠中首先被Kondo等［29］發現，之后在對Kif3a突變的小鼠研究中，Marszalek等［30］發現小鼠Kif3a突變體存在纖毛發育異常及體軸不對稱缺陷，胚胎畸形并早期致死。鑒于KIF3A在胚胎發育中的重要功能，多個實驗室利用條件敲除技術，對KIF3A在不同組織內的功能進行了研究，發現KIF3A突變與感光細胞凋亡，多囊腎以及骨骼發育缺陷等多種疾病密切相關［31ˉ35］。上述發育缺陷與KIF3A在纖毛內的運輸功能密切相關，近來研究發現，KIF3A也存在一些非纖毛相關的作用機制，如參與調控Wnt信號途徑，內耳細胞極性等［36，37］。

相對KIF3A，對KIF3B及KIF3C的研究較少。KIF3B在小鼠中首先被Yamazaki等［38］發現，并證明KIF3B與KIF3A可以相互結合參與物質運輸。之后，Nonaka等［39］構建了Kif3b突變體，證明KIF3B是小鼠Node處纖毛發生所必須的，其突變將導致node纖毛發育異常，進而影響胚胎早期左右不對稱的發育。KIF3C在小鼠中主要在神經系統中表達［40］，對其功能的研究也主要集中在神經系統方面。小鼠Kif3c突變體可以正常存活，說明KIF3C并非小鼠發育所必需的［41］。近期的研究表明KIF3C在調節微管的穩定性方面發揮作用，缺失KIF3C的突變體小鼠雖可正常存活，但在神經細胞受到損傷后，其再生功能受到明顯抑制［42］。

小鼠KIF17的功能可能與斑馬魚類似，在纖毛發生方面并不具有明顯的作用。對KIF17的研究主要集中在對其在海馬神經元內的功能研究：小鼠KIF17可以在海馬神經元中參與NMDA受體NR2B的運輸，因此過量表達KIF17的轉基因小鼠在記憶及行為測試能力方面得到顯著增強，而KIF17敲除的小鼠雖然可以正常存活，但記憶能力明顯降低［43ˉ46］。

2.5 其他模型生物的研究

相對上述幾種模式生物，kinesin-2在其他模式生物中的研究相對較少，但也有一些重要的發現。比如，kinesin-2蛋白最早是在海膽細胞中通過抗體純化出來的［47］。而在果蠅上的研究表明KLP64D/ KIF3A的缺失可導致胚胎過早死亡，原因可能與kinesin-II在弦音感覺器官（chordotonal organ）的原生纖毛內的運輸功能密切相關［48，49］。值得注意的是，果蠅缺失KLP64D對精子的發育沒有顯著影響［48］。同時，與脊椎動物功能類似，kinesin-II在果蠅上也參與了對Wnt信號通路的調控［2，50］。

3 結論及展望

纖毛內蛋白的運輸依賴于kinesin-2蛋白的存在，對其運輸機制的研究對纖毛相關遺傳疾病的機理研究和基因理療具有重要的意義。雖然目前對kinesin-2家族在纖毛內的運輸功能得到了認同，仍有許多問題需要解決。首先，脊椎動物的纖毛非常多樣化，不同組織的纖毛是否具有不同的運輸機制？雖然線蟲的研究結果表明異源復合體（kinesin-II）和同源復合體（Osm-3）可協同參與纖毛內的運輸，但這種運輸方式在脊椎動物中是否存在仍不明確。同時，斑馬魚和小鼠中的研究表明KIF17與纖毛的形成并無直接的聯系，說明脊椎動物纖毛內的運輸機制與線蟲并不相同。未來對kinesin-2家族成員在不同組織纖毛內的運輸機理研究將顯得非常重要，因為這些研究將對進一步認識纖毛疾病的組織器官特異性提供理論依據；其次，越來越多的實驗表明，kinesin-2成員除了參與纖毛內的運輸之外，在細胞極性的形成，有絲分裂過程，黑色素的運輸，神經軸突的發育以及RNA的運輸等多個方面發揮作用，說明kinesin-2家族成員的功能非常多樣化，這些功能與kinesin-2在纖毛內的運輸功能是否存在差異，還需要進一步的研究去驗證。此外，纖毛內除了kinesin-2是否還有其他kinesin的存在？目前在纖毛中已經發現kinesin-3家族成員KLP-6參與了IFT的運輸，該蛋白是否在脊椎動物纖毛中有類似的機制還不清楚［21］。同時，一些參與調控微管長度的kinesin，包括KIF19A，KIF7以及KIF24等［51ˉ53］，它們是如何與kinesin-2蛋白相互協調控制纖毛發育的，也是未來的一個研究方向。

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Research progress on the function of kinesin-2 fam ily proteins in model organisms

MIAO Shan-shan，YANG Kuang，ZHAO Cheng-tian
（Institute of Evolution&Marine Biodiversity，Ocean University of China，Qingdao，Shandong 266003，China）

Kinesin-2 family proteins，including KIF3A，KIF3B，KIF3C and KIF17，aremembers of the kinesin superfamily motor proteins，which transport various proteins and vesicles in the cell and play diverse biological functions. Recently，studies onmembers of kinesin-2 family proteins suggest that they play fundamental roles during ciliary transport，whose defects can lead to abnormal cilia development，themajor cause of human ciliopathies.In this review，we will summarize the functions of thismotor protein family during ciliogenesis and focus mainly on their roles in the development of model organisms.

Kinesin-2；Model organisms；Cilia；Zebrafish

Q95-33

A

1005-4847（2015）05-0517-06

10.3969/j.issn.1005ˉ4847.2015.05.015

2015-08-07

國家自然科學基金項目（31372274，81301718。

苗珊珊（1990ˉ），在讀碩士，研究方向：胚胎發育。Email：miaoshan777@126.com

趙呈天，教授，研究方向：胚胎發育。E-mail：chengtian_zhao@ouc.edu.cn