醫療器械注冊臨床評價研究

苑富強 李 非

①中國食品藥品檢定研究院 北京 100050

②遼寧省藥械審評與監測中心 遼寧 沈陽 110003

國務院650號令《醫療器械監督管理條例》[1]已于2014年發布，其中要求第一類醫療器械產品進行備案，第二類、第三類產品進行注冊時要提交臨床評價資料，在第十七條—免于進行臨床試驗的第二條情形規定：通過非臨床評價能夠證明該醫療器械安全、有效的。本研究針對什么是臨床評價、如何進行臨床評價、其與臨床試驗的關系如何以及醫療器械法規全球協調工作組(global harmonization task force，GHTF)醫療器械臨床評價指導原則進行介紹，以期對企業進行注冊以及國家后續制定臨床評價相關法規有所幫助。

1 全球醫療器械協調工作組

GHTF組織的宗旨是努力使各國醫療器械監管的法規和執行趨同，從而實現醫療器械產品上市和其他工作互認的目的。為達到這一目的，GHTF綜合美國、日本、歐盟、加拿大、澳大利亞以及巴西等醫療器械發達國家在注冊管理上的經驗，并出臺了一系列指南性文件，從而指導和統一各國的醫療器械管理。中國于2013年加入了國際醫療器械監管機構論壇(international medical device regulators forum，IMDRF)組織，研究和應用GHTF指導原則是我國醫療器械管理邁向國際化的重要步驟[2]。

2 臨床證據及臨床評價等與臨床試驗的關系

臨床證據是由臨床評價報告以及相應的證明文件構成。臨床評價的基礎是獲得臨床數據，由于器械種類和預期目的不同，對臨床數據的要求也不同[3-4]。臨床數據可以來源于多個方面，可以在獲得的文獻資料中得到數據，也可以從相同產品臨床使用的數據中得到，如果不能從文獻資料和其他的方法中得到臨床數據，則需要做臨床試驗來獲得數據以證明產品的安全性和有效性，臨床試驗只是臨床數據中的一部分(如圖1所示)。

圖1 臨床證據、臨床評價、臨床數據和臨床試驗之間的關系示圖

(1)臨床數據。指醫療器械臨床使用過程中的安全和(或)性能信息。臨床數據包括：本產品上市前和上市后的臨床試驗信息；同類產品上市前和上市后的臨床試驗信息或書籍文獻中報道的相關研究；本產品或同類產品已發表和(或)未發表的臨床經驗資料，以及與臨床風險相關的糾正預防措施。

(2)臨床評價。對與醫療器械相關的臨床數據進行評價和分析，以驗證醫療器械產品在其預期目的下的臨床安全性及有效性。

(3)臨床試驗。指在具有統計學意義的受試者群體中進行的系統調查或研究，用于評價醫療器械的安全性和有效性。

(4)臨床證據。臨床證據包括臨床評價報告和相關的臨床數據匯總資料，是設計確認資料的一種，是注冊申請人提交注冊審評資料中的一份文件，與其他技術資料一同用于安全有效性評價。

3 醫療器械注冊的臨床評價

臨床評價開始之前，需對照安全有效基本要求清單，按照申請人實施完成的非臨床證據和確認，明確需要臨床相關數據支持的基本原則，依據其結果確定臨床評價的目的和內容。臨床評價應由具備適當資格的一名或多名人員開展，一般包括法規事務專員、產品開發人員、產品經理及醫學顧問等，形成臨床評價小組。通常評估小組應具備醫療器械產品的技術以及其應用；研究方法學(臨床研究設計及生物統計學)；與產品預期的治療或診斷用途相關的診斷和管理知識[2-3]。

臨床評價基本過程包括數據收集、方案設計和數據分析[4-5]。

3.1 數據收集

收集與器械基本原則及其預期用途有關的合適的臨床數據，數據的來源包括文獻、臨床經驗和臨床試驗[6-8]。

(1)通過文獻搜索獲得的數據。文獻搜索產生的數據可能直接與申報醫療器械產品相關或者是同類對比產品相關信息，對于有些產品，通過文獻搜索產生的臨床數據將構成臨床證據的大部分。對文獻數據進行評價，權衡其在評價醫療器械產品的有效性與安全性方面的作用，即使有的文獻數據由于研究設計不合理或者分析不充分而不適用于評價產品的性能，也仍然可能用于評價產品的安全性。以文獻數據方式進行臨床評價，需要提交文獻搜索方案、文獻搜索報告以及與產品安全有效性相關適于評價的文獻和其他參考文獻的復印件。其中，文獻搜索方案應包括：所使用的數據來源以及選擇的理由；數據搜索策略，包括查詢日期、查詢人員、查詢覆蓋期限、數據庫來源以及查詢條件等；出版文獻的挑選準則以及選擇的理由；對于交叉、多次重復數據的處理策略。

(2)通過臨床經驗獲得的數據。臨床經驗數據主要包括已完成的臨床研究、不良事件數據及與臨床風險相關的糾正措施。①已完成的臨床研究，按照臨床研究的設計類型，可分為前瞻性研究、回顧性研究、隨機對照研究、非隨機對照研究、單組研究以及病例報告等。注冊申請人需提供倫理委員會意見(如適用)、臨床研究方案和臨床研究報告；②不良事件資料庫，包括注冊申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監管機構發布的不良事件資料庫，如國家食品藥品監督管理總局發布的《醫療器械不良事件信息通報》、《醫療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請人與用戶機構設備使用數據庫(MAUDE)，英國醫療器械警報(MDA)等，注冊申請人需提供申報產品在各國的上市時間、累積銷售量、投訴及不良事件數量、投訴及不良事件的原因歸類、各類別原因的投訴及不良事件數量、投訴及不良事件是否與產品有關等信息，對于嚴重不良事件，應以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式和處理結果等具體信息；③與臨床風險相關的糾正措施，提供產品在各國銷售期間，與臨床風險相關的糾正措施(如召回、公告、警告等)的具體信息、采取的風險控制措施等。

(3)通過臨床試驗獲得的數據。以臨床試驗數據方式進行臨床評價，應該提供臨床評價所需要的有關設計、倫理、研究行為、結果以及法規規定的相關文件。這些文件可能包括：臨床試驗方案；臨床試驗修改以及修改的基本原理；有關倫理委員會的文件、意見以及對每個試驗場所的評價，包括經過批準的同意表格以及患者知情同意書復印件；病例報告表格、監測及審查記錄；簽名并注明日期的最終報告；根據法規所要求的批準及相關文件。

臨床經驗數據與臨床試驗數據相比，提供了從大批、不同種類并且更為復雜的人群和范圍更廣(也許更缺乏經驗)的最終用戶獲得的真實數據。這些數據對于識別較為少見但更為嚴重的醫療器械相關的不良事件尤為重要。其提供了安全有效性的長期信息，并了解最終用戶的需求。同時，對于那些低風險、不大可能成為科學文獻報告或者臨床研究對象的醫療器械，是主要的臨床數據來源[9-11]。

3.2 臨床試驗方案

臨床試驗方案包含關于研究設計的重要信息，如患者的挑選與分配、參與人員與研究人員的盲蔽方法、治療效果的評價方法，這些信息很可能屬于重要的偏差來源。同時，臨床試驗應包括患者隨訪、統計分析的措施以及記錄結果的方法，這些因素都可能影響到結果的質量、完整性以及意義。通過審查臨床試驗方案、其修改意見以及最終報告，審評人員將能夠掌握以下情況：試驗按計劃實施的程度；如果出現與原始方案有偏離，該偏離對產生數據準確性的影響；在研究中對器械安全有效性所采取的干預措施。

3.3 數據分析

(1)數據的質量評價。不同質量的臨床數據具有不同的證據強度，建議將納入分析的臨床數據按照公認的臨床證據水平評價標準(如牛津循證醫學中心制定的臨床證據水平評價標準等)進行分級。部分臨床數據由于研究設計缺陷等原因而不適于進行產品性能評價，仍可能適用于產品的安全性評價。

(2)數據集的建立。根據數據類型、數據質量的不同，可將收集的臨床數據歸納成多個數據集。注冊申請人亦可根據不同的評價目的分別建立數據集，如某些產品的臨床性能和(或)安全性存在人種差異，為評價中國人群使用該產品的安全性和(或)有效性，可建立中國人群的數據集。

(3)數據的統計分析。需選擇合適的數據分析方法對不同的數據集進行統計分析，多個研究結果組成的數據集的分析方法包括定性分析和定量分析。對于設計、適用范圍相對成熟、風險程度相對較低的申報產品，對定量分析的需要程度可相對較低。

(4)數據評價。綜合不同數據集的分析結果，評價申報產品與同品種醫療器械的差異性是否影響產品的安全有效性。

4 臨床評價報告

臨床評價報告應概述評價的目的和內容、申報產品臨床文獻和數據收集分析資料、有針對性的中國境內開展的臨床試驗資料、評價和分析過程以及評價器械安全有效性的結論[12]。臨床評價報告應包含足夠的信息，并可以作為單獨文件供第三方單位審閱。報告應至少包括：該醫療器械設計技術、預期用途以及申明所具有的安全及有效性能；所評價的臨床數據的性質和程度范圍；引用的信息(公認標準和(或)臨床數據)如何證明該評價器械的臨床安全有效性。

臨床評價報告應由生產廠商的評估人簽名、注明日期并附上生產廠商選擇評估人的理由。同時應注意，報告內容的詳細程度可視臨床評價的范圍而有所不同。例如，如果生產廠商依賴的是對照器械的臨床數據，而該器械又屬于先前臨床評價的對象(生產廠商持有該器械的評價報告)，很可能會交叉引用先前臨床評價報告的數據摘要與分析章節，同時該報告也將成評價器械臨床依據的一部分。

5 注冊審查中GHTF臨床評價指導原則

通過以上分析，GHTF臨床評價指導原則是從風險角度，對產品的臨床風險進行的系統評價，包括了臨床文獻綜述、臨床經驗數據和臨床試驗。結合我國實際情況，可通過下述方式在注冊審查中應用GHTF臨床評價指導原則[13-15]。

5.1 明確臨床評價的定義

2004年《醫療器械臨床試驗規定》中提出了臨床試驗和臨床驗證、臨床試用的概念，結合近10年來的管理情況，這些概念與國際上的理念以及藥品GCP并不統一；另外未能對臨床試驗的規范和執行起到應有的作用。建議參照GHTF臨床評價指導原則，明確臨床評價的定義，代替臨床試驗在法規中的表述，并在立法層面予以明確。應明確醫療器械臨床評價是指申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據及臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。

5.2 制定臨床評價指導原則

醫療器械實行分類管理模式。對臨床評價資料的審查機構有總局審評中心、全國31個省級機構，為統一臨床的評價方法、尺度，實現醫療器械注冊的公平原則，制定臨床評價指導原則。在指導原則的制定過程中，應充分研究GHTF的指導原則，引入文獻評價、臨床證據等科學管理理念，提高我國的臨床評價質量，為進一步保障醫療器械安全、有效打好基礎。

6 結語

臨床評價是醫療器械設計開發確認的組成部分，是醫療器械注冊監管中重要的手段。在新的醫療器械注冊管理辦法中引入的臨床評價的理念，以此來減少不必要的臨床試驗。然而，產品評價范圍、如何評價以及如何界定臨床評價能否滿足要求依然是擺在國家監管部門的重要課題。

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