黃連素聯合甲鈷胺治療初診2型糖尿病周圍神經病變療效及對血Hcy和hs-CRP水平的影響

葉愛麗 趙紅霞 龔利亞

黃連素聯合甲鈷胺治療初診2型糖尿病周圍神經病變療效及對血Hcy和hs-CRP水平的影響

葉愛麗 趙紅霞 龔利亞

2型糖尿??；周圍神經病變；甲鈷胺；黃連素

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，臨床報道DPN患病率20%～90%[1]。DPN常累及患者的運動、感覺和自主神經，導致運動及感覺障礙，嚴重影響其生活質量。因此，早期發現DPN，采取合理的治療措施，以減慢或阻止其病情進展非常重要。文獻[2]報道，臨床應用黃連素治療2型糖尿病神經病變有效。甲鈷胺是DNP對癥治療的第一階梯用藥[1]。本研究旨在觀察黃連素聯合甲鈷胺治療初診2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）周圍神經病變療效及其對血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2013年12月本院內分泌科收住院的初診T2DM周圍神經病變患者74例，采用隨機數字表法隨機分為觀察組38例，男22例，女16例，年齡30～67歲，平均（50.2±5.4）歲；糖尿病病程3～11年，平均（7.8±4.2）年；體質指數（BMI）（26.1±7.2）kg/m2。對照組36例，男19例，女17例，年齡32～65歲，平均（48.7±6.6）歲；糖尿病病程4～10年，平均（8.2±4.7）年；體質指數（BMI）（25.8± 6.9）kg/m2。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.0.5），具有可比性。所有觀察對象均自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.2 糖尿病診斷標準 參照文獻[3]標準，糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmol/L，或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負荷后2h血糖值≥11.1mmol/L。

1.3 DPN診斷標準[1]①明確的糖尿病病史或至少有糖代謝異常的證據；②在診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；③臨床癥狀和體征與DPN的表現相符；④以下5項檢查中有2項或2項以上異常則診斷為DPN：a.溫度覺異常；b.尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；c.振動覺異常；d.踝反射消失；e.神經傳導速度有2項或2項以上減慢。

1.4 排除標準 排除伴有出血性病變、急性感染、嚴重創傷、嚴重肝腎功能異常、心功能不全及糖尿病酮癥酸中毒者；其他病變導致的周圍神經病變；有Hcy尿家族史者；過敏體質或對甲鈷胺有效成分過敏者；精神障礙者；妊娠期和哺乳期婦女。

2 治療方法

兩組均給予糖尿病健康宣教、控制飲食、控制血糖、降壓、降脂等常規基礎治療。對照組同時給予甲鈷胺片（商品名：彌可保，規格：0.5mg/片），1次0.5mg，1天3次，口服，連續12周。觀察組同時給予甲鈷胺片（劑量、用法同對照組）和鹽酸小檗堿片（商品名：黃連素片，規格：100mg/片），1次300mg，1天3次，飯后服，連續12周。

表1 兩組治療前后TSS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后TSS評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05；TSS：SYDNEY神經病變主覺癥狀問卷

組別觀察組例數38對照組36治療前治療后治療前治療后疼痛2.31±0.54 1.94±0.49**△2.39±0.43 2.16±0.37*灼熱感3.12±0.61 2.73±0.52**△3.24±0.58 2.97±0.44*感覺異常2.72±0.46 2.24±0.39**△2.81±0.57 2.49±0.48*麻木2.61±0.64 2.02±0.55**△2.56±0.51 2.29±0.43**總評分10.79±1.85 8.87±1.77** 11.03±1.92 9.89±1.78*

表2 兩組治療前后神經傳導速度比較（m/s，±s）

表2 兩組治療前后神經傳導速度比較（m/s，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05；MNCI：運動神經傳導速度；SNCV：感覺神經傳導速度

組別觀察組例數38 MNCV SNCV對照組36治療前治療后治療前治療后正中神經39.46±1.77 40.48±1.69*△38.86±1.58 39.64±1.67*尺神經40.49±1.86 41.64±1.94*△39.87±1.78 40.75±1.82*脛神經39.28±1.74 40.34±1.78*△38.62±1.69 39.47±1.88*正中神經39.73±1.74 40.83±1.91*△38.66±1.85 39.72±1.76*腓腸神經36.49±1.79 37.48±1.94*△35.74±1.83 36.59±1.77

觀察指標：①采用國際通用的SYDNEY神經病變主覺癥狀問卷（total tymptoms tcore，TSS），對下肢及足部疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木4項癥狀的嚴重程度和發生頻率分別給予0～3.66分評分，計算總評分[4]；②神經傳導速度（nerve conduction velocity，NCV）測定，兩組治療前后應用肌電圖儀（Key-point）檢測雙側正中神經、腓總神經的運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）和感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）；③血漿同型半胱氨酸（Hcy）采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定；④血清超敏C反應蛋白（hypersensitive3 C-reactive protein，hs-CRP）水平采用免疫散射比濁法測定。

統計學方法：應用SPSS12.0軟件對觀測數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s） 表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 療效標準 參照文獻[5]標準。顯效：肢體感覺異常癥狀、體征完全消失，肌電圖NCV恢復正?；蜉^前增加≥5m/s；有效：肢體感覺異常癥狀、體征明顯減輕，NCV較前增加＜5.0m/s；無效：肢體感覺異常癥狀、體征和肌電圖無明顯改善甚至惡化。

3.2 臨床療效 觀察組38例中顯效22例，有效11例，無效5例，總有效率91.7%；對照組36例中顯效12例，有效10例，無效14例，總有效率為61.1%。兩組間比較，觀察組療效優于對照組（χ2=5.136，P＜0.05）。

3.3 兩組治療前后TSS評分比較 兩組治療后肢體感覺異常均明顯改善，疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木等TSS評分較治療前均顯著改善（P＜0.05或P＜0.01）；兩組治療后TSS評分比較，觀察組改善明顯優于對照組（P均＜0.05），見表1。

3.4 兩組治療前后神經傳導速度比較 兩組治療后神經傳導速度均顯著改善，與治療前比較差異有統計學意義（P均＜0.05）；觀察組治療后神經傳導速度改善程度明顯優于對照組（P＜0.05），見表2。

3.5 兩組治療前后血Hcy、hs-CRP水平比較 治療后兩組血Hcy、hs-CRP水平較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；觀察組治療后血hs-CRP水平顯著低于對照組（P＜0.01），觀察組治療后Hcy水平雖較觀察組降低，但組間差異無統計學意義（P＞0.0.5），見表3。

表3 兩組治療前后血Hcy、hs-CRP水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血Hcy、hs-CRP水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△△P＜0.01；Hcy：血清同型半胱氨酸

觀察組38對照組36治療前治療后治療前治療后16.07±2.12 14.17±1.69** 16.15±2.07 14.98±1.95* 10.82±2.09 4.26±1.74**△△10.94±2.12 6.19±1.95**

4 討論

糖尿病周圍神經病變（DPN)）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者致殘、生存質量下降的重要原因[6]。目前，DPN確切發病機制尚不完全清楚。一般認為是由代謝紊亂、血管損傷、神經營養因子缺乏、細胞因子異常、氧化應激，以及免疫因素等多因素共同發揮作用的結果[7]。

研究表明，糖尿病（DM）患者醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性顯著高于正常人，患者體內多元醇通路代謝活躍。多元醇通路的關鍵限速酶—醛糖還原酶（AR）活性升高是糖尿病神經病變（DPN）發生、發展的重要原因[8]。Hcy是蛋氨酸代謝的中間產物，是一種反應性血管損傷性氨基酸。血Hcy水平增高，與動脈粥樣硬化具有密切聯系，不僅是心、腦血管疾病的獨立危險因素，而且與2型糖尿病相關，高Hcy血癥是DPN的重要危險因素[9]。

高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）導致DPN的可能機制是：高水平Hcy對神經系統有直接細胞毒性作用，或通過Hcy在細胞中堆積，促進氧自由基和過氧化氫生成，誘導氧化應激對內皮細胞的氧化損傷和毒性作用，導致神經營養障礙，神經纖維缺血和神經纖維的缺失，進而出現周圍神經的并發癥[10]。C反應蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物。研究表明，CRP在DM的發生、發展過程中發揮著致病作用[11-12]。DPN患者血Hcy水平與炎性介質hs-CRP呈顯著正相關，提示Hcy可能通過激活炎性反應，進一步通過內皮細胞功能障礙等機制導致DPN的發生[10]。

鹽酸黃連素又叫鹽酸小檗堿，是從含小檗堿植物藥中提取的生物堿，具有廣譜抗菌消炎作用。研究[13]表明，黃連素能通過有效改善胰島素抵抗使機體的胰島素敏感性增加，從而起到降糖作用，黃連素在體內外均可抑制AR活性，使神經傳導速度明顯改善[14]。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，在由同型半胱氨酸（Hcy）合成蛋氨酸的轉甲基反應過程中起重要作用。甲鈷胺可能直接轉運入神經組織細胞，促進神經細胞內的核酸、蛋白質及脂肪的新陳代謝，刺激軸漿細胞的合成，使軸突受損區再生、修復[15]。本組結果顯示，黃連素聯合甲鈷胺治療DPN，能改善DPN患者癥狀、體征評分（P＜0.01），提高神經傳導速度（P＜0.05），顯著降低血Hcy、hs-CRP水平（P＜0.01），臨床療效顯著，總有效率達到91.7%，明顯優于單用甲鈷胺治療者（P＜0.05）。

本研究結果顯示，在有效控制血糖的基礎上聯合應用黃連素和甲鈷胺是治療DPN的有效、可行措施，有助于提高療效，改善DPN患者生活質量，值得臨床推廣應用。

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（收稿2015-01-19 修回：2015-01-23）

浙江蕭山醫院內分泌科（杭州 311202）

葉愛麗，Tel：0571-83865192；E-mail：yeaili@zjxsh.com