丹參酮保護心血管疾病的作用機制進展

劉士林

[摘要] 丹參酮是丹參根中的一種脂溶性化合物，它作為中藥中活血化瘀的代表藥物，目前已在臨床中有廣泛的應用 。隨著心腦血管疾病發生率的不斷增多，近年來關于丹參酮在心血管保護中的作用也逐漸被人們所認知。研究發現丹參酮在擴張血管，保護血管內皮細胞，抗氧化，抗纖維化及抗心律失常等方面均發揮著極其重要的作用。為了進一步提高對丹參酮的認識，本研究主要綜述了丹參酮在心血管保護作用方面的機制進展，為心血管疾病的治療提供新的中藥治療理論。

[關鍵詞]丹參酮；心血管；機制進展

[中圖分類號] R54 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）04-32-03

丹參是唇型科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge）的干燥根和根莖， 味苦，性微寒。歸心、肝經。有祛瘀止痛，活血通經，清心除煩之功效。用于月經不調，經閉痛經，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠；肝脾腫大，心絞痛[1-3]。丹參酮亦稱總丹參酮。是從中藥丹參（唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bunge根）中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合物，從中分得丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、異隱丹參酮等10余個丹參酮單體，經臨床試用證明其治療心絞痛效果顯著，副作用小，為一治療冠心病的新藥。現將丹參酮心血管藥理作用進行綜述，為進一步治療心血管疾病及丹參藥材的開發提供參考。

1 抗動脈粥樣硬化的作用

有學者通過原位雜交技術對丹參酮在血管平滑肌細胞相關的增殖基因c-myc表達中的作用進行了探討，由于巨噬細胞源性生長因子在平滑肌細胞c-myc中出現明顯的高表達，且伴有平滑肌細胞的明顯增殖 ，而丹參酮恰恰可以抑制這種高表達現象，使c-myc表達呈現低水平狀態，平滑肌細胞增殖也受到不同程度的抑制作用[4]。從此研究中可以推斷，丹參酮對于動脈粥樣硬化患者的作用可能是通過阻止血管平滑肌細胞的增殖而發揮出來的。另有報道指出，脂質代謝的異常變化也是動脈粥樣硬化發生的一個重要原因，當血漿中TC、TG、LDL-C升高，HDL-C降低時，血管內皮細胞受到損害，可導致動脈粥樣硬化的發生，其中LDL-C的升高可以損傷血管內膜，促進血小板聚集，HDL-C的降低能夠促進膽固醇逆轉運，降低膽固醇在外周組織的沉積[5-7]。丹參脂溶性成分中活性較強的丹參酮ⅡA具有較強的抗動脈粥樣硬化活性，通過抗氧化、抗炎、降低平滑肌細胞的遷移水平、保護內皮細胞、舒張血管等來抑制動脈粥樣硬化的形成，同時降低TG水平，上調Bcl蛋白的表達，下調MCP的表達[8-10]。其中的抗氧化可能是利用載脂蛋白E（apoE）（ - / - ）來實現的，可達到抑制動脈粥樣硬化病變發展的目的。由于心肌梗死、心絞痛、LVH、血管成形術后再狹窄PCI等多種疾病的病理過程中均伴有氧化反應，通過誘導谷胱甘肽過氧化酶（GPx）基因的表達，并促進GPx及其相關抗氧化酶活性的上升等均可參與到抗氧化的過程中來發揮心臟血管的保護效應[11-12]。目前為止，其抗氧化機制尚無統一的定論。

另外，抗血小板凝集也是抗動脈粥樣硬化、降低血栓事件的一個重要過程。有學者在仔豬上進行體內試驗，結果顯示，丹參酮ⅡA通過參與刺激血管內皮微粒的生產和花生酸的代謝來發揮激活血小板，降低血小板凝集的功能[13]。另有研究顯示，丹參酮ⅡA可能減少IL-1β、TNF-α細胞因子分泌的水平及血小板數目避免或保護血清白蛋白血管炎患者關于血管炎癥中的免疫損傷或體質下降，恢復患者機體功能[14]。還有文獻報道，丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠抑制內皮血管細胞及血小板INF-α誘導的淋巴細胞胞間黏附分子-1 的表達來發揮抗凝功用[15]。可見，丹參酮對動脈粥樣硬化的干預是綜合多因素而產生的。

2 縮小心肌梗死面積的作用

Tan等[16]學者指出，利用心肌梗死的犬動物模型，給予結扎冠狀動脈前降支的模型動物丹參酮，一定時期后其心肌梗死的面積及范圍縮小明顯，療效較為明顯。 另有文獻報道，給予犬心肌缺血再灌注（結扎冠狀動脈左前降支）模型動物一定量的丹參酮后，該組動物再灌注心肌血流量得到明顯的改善，再灌注心肌血流量增加明顯，尤其是缺血周圍區部分，推測丹參酮能夠縮小缺血心肌區的面積及程度[17-19]。推測此可能與丹參酮能增加冠脈流量，改善缺血區心肌的側支循環及局部供血有關，同時丹參酮還可以增強心肌耐缺氧能力，改善心肌 缺氧所致的代謝異常，血小板聚集狀態得到改善，血栓的形成收到抑制 。

3 降低心肌耗氧量

有學者對動物進行試驗，研究顯示， 給予生理鹽水的冠狀動脈阻斷的犬的左室舒張壓增大，給予丹參酮Ⅱ的冠狀動脈阻斷的犬的左室舒張壓降低明顯[20]。近年來研究認為， 左心室肥厚（LVH）是一個多因素的病理過程。有報道指出， 丹參酮Ⅱ A能夠利用抑制血管緊張素Ⅱ型受體（AT1R） mRNA 表達和轉化生長因子β 1（TGF β）/Smads的信號通路來降低或改善因高血壓引起的心肌肥厚狀態[21-25]。有學者在當前的研究中指出，丹參酮ⅡA 可能通過上調Smad7水平的表達，參與 TGF-β1誘導的磷酸化的過程，抑制Smad3并部分阻斷TGF-β1-Smads信號轉導的通路進而抑制或減緩心肌纖維化的發生及發展過程[26]。還有研究推測，丹參酮ⅡA可通過抑制心臟局部的腎素-血管緊張素-醛固酮系統而達到降低心肌成纖維細胞的增殖過程及減少膠原的合成量 [27-30]。可見丹參酮Ⅱ對于左心室壁張力有一定的降低作用，可能的機制或過程是通過減少心肌耗氧量來實現的，由此可推測，將其用于缺血性冠心病的治療中可改善患者心肌狀況，效果顯著。

4 血管內皮細胞保護作用

較多的文獻指出，內皮血管細胞的衰老可影響動脈粥樣硬化的過程，兩者關系較為密切。由于血管內皮細胞位于血管壁內側壁，其間的生理屏障阻礙可使膽固醇、脂質以及巨噬細胞聚集于動脈內膜，進而發展為粥樣斑塊[31-33]。同時， 血管內皮細胞可以合成和釋放眾多活性物質。在細胞的衰老過程中，上述細胞活性物質也隨著細胞的衰老而發生一定的改變，引發內皮功能的障礙，最終形成動脈粥樣硬化。有學者給予豬主動脈內皮細胞丹參酮，一段時期后發現，丹參酮ⅡA可抑制或阻斷AngⅡ對內皮細胞分泌eNOS及NO表達的負性作用，并部分降低AngⅡ誘導的內皮細胞Ca2+的濃度，進而推測丹參酮ⅡA能夠保護血管內皮細胞[34-35]。

隨著醫學科技的進步及人們對疾病認識的提升，心血管疾病的病死率正不斷地呈現出下降的趨勢，但由于患病率的不斷增大，心血管疾病仍是最常見的死亡原因。作為補充和替代治療的中藥，在治療心血管疾病中也發揮著至關重要的作用，可明顯改善血液的循環功能。作為其中代表的丹參酮已成為近些年來的代表。丹參酮的多種藥理作用，包括抗動脈粥樣硬化作用、縮小心肌梗死面積、降低心肌耗氧量、血管內皮細胞保護作用等均提示丹參酮可作為效果較好的心臟保護成分，然而丹參酮的心血管保護作用機制在許多方面尚不完全清楚，后期的研究需要大量的臨床試驗來驗證。

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