吉西他濱聯合立體定向放療對局部晚期胰腺癌效果

郭建平，李珞

(1 淄博市婦幼保健院腫瘤科,山東 淄博 255021； 2 淄博市中心醫院科研辦公室)

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吉西他濱聯合立體定向放療對局部晚期胰腺癌效果

郭建平1，李珞2

(1 淄博市婦幼保健院腫瘤科,山東 淄博 255021； 2 淄博市中心醫院科研辦公室)

目的 評價吉西他濱聯合立體定向放射治療局部晚期胰腺癌的效果及安全性。方法 局部晚期胰腺癌病人37例，其中接受吉西他濱化療聯合立體定向放療(聯合組)18例，僅接受吉西他濱化療(化療組)19例。所有病人隨訪4～24個月，觀察近期療效、遠期療效及不良反應發生情況。結果 聯合組和化療組近期有效率分別為77.8%、36.8%，兩組療效比較差異有顯著性(uc=2.542,P<0.05)。聯合組病人中位總生存時間為13.8個月，化療組為9.5個月。兩組不良反應發生率差異無顯著性(P>0.05)。結論 吉西他濱聯合立體定向放射治療局部中晚期胰腺癌能提高局部控制率，延長總生存時間，且具有很高安全性。

胰腺腫瘤；放射療法,計算機輔助;立體定位技術；藥物療法

胰腺癌早期癥狀不典型，大多數病人就診時已屬中晚期，大約40%的晚期胰腺癌為不能手術切除的局部晚期胰腺癌[1]，單純放療或化療治療效果均不理想。吉西他濱治療胰腺癌效果肯定，又有放射增敏作用[2]。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)已將吉西他濱歸入晚期胰腺癌化療的一線用藥。立體定向放療可提高放療增益比。2011年 5月—2013年 9月，我科應用吉西他濱化療，或吉西他濱化療聯合陀螺旋轉式立體定向放射治療局部晚期胰腺癌37例，本文對其臨床資料進行回顧性分析，評價吉西他濱聯合陀螺旋轉式立體定向放射治療局部晚期胰腺癌的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料

經病理證實的局部晚期胰腺癌病人37例，其中采用陀螺旋轉式立體定向放療聯合吉西他濱化療者18例(聯合組)，僅接受吉西他濱單藥化療者19例(化療組)。入選標準：①經CT、MRI檢查或手術證實為不能手術切除的局部晚期胰腺癌病人；②卡氏評分(KPS)≥70分；③有臨床可測量或可評估的病灶；④預計生存期>3個月；⑤血常規和肝腎功能檢查證實能耐受放化療，能耐受固定體位20 min以上；⑥病人同意接受本研究。兩組病人一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法

1.2.1化療 化療組方案：吉西他濱 1 g/m2靜滴 30 min，第 1、8、15天執行，28 d為 1周期,共化療2～6周期。聯合組首程采用同步化療，具體方案為：吉西他濱 0.5 g/m2靜滴 30 min，放療治療開始第 1、8天執行，放療結束3周后開始序貫化療，方案同化療組，共2～6周期。化療期間檢測兩組血常規、血生化，監測不良反應，治療期間每月復查胸腹部、顱腦CT或MRI，發現病情進展時停止化療。

1.2.2放療 采用陀螺旋轉式立體定向放療定位計劃系統。病人禁食4～6 h，定位前口服15 g/L泛影葡胺約500 mL，立體定位體架內置真空負壓墊體模，病人仰臥其中，雙手上舉握住頭頂上方握桿，抽氣固定，畫體表標記并記錄三維坐標。掃描時快速靜脈注射碘海醇約100 mL，采用12排螺旋CT掃描，層厚為3 mm，掃描完成后將圖像傳輸至三維治療計劃系統，由醫師勾畫腫瘤靶區(GTV)及危及器官靶區，計劃靶區(PTV)為GTV均勻外擴1 cm。物理師制定治療計劃，使50%等劑量線覆蓋100%的PTV，70%等劑量線覆蓋80%以上的GTV。全組PTV周邊劑量為365～420 kGy，中位處方劑量為390 kGy，每次28 kGy，每周5次，共13～15次，模擬后進行治療。重要組織器官受照射劑量均控制在其耐受量之下。

表1 兩組一般資料比較(例)

1.3療效評價

1.3.1近期療效 治療結束后3個月，病人行胸腹部、顱腦CT或MRI復查，觀察病灶體積變化及有無新發病灶，采用WHO的分類標準進行近期療效評定。①完全緩解(CR)：所有可測量的病灶完全消失；②部分緩解(PR)：所有可測量的病灶縮小≥50%；③穩定(SD)：病灶縮小<50%，或增大未超過25%；④進展(PD)：1個或多個病灶增大≥25%，或出現新的病變。CR+PR+SD為治療有效。

1.3.2遠期療效 病人隨訪4～24個月，中位時間11.6個月，隨訪率為100%。所有病人治療開始后每月復查1次，治療結束后第1年每3個月復查1次，第2年起至少每6個月復查1次。復查項目包括胸腹部、顱腦CT或MRI。記錄無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)。

1.3.3不良反應 觀察治療期間病人不良反應，主要包括消化道反應、骨髓抑制、肝功能損害等，參照RTOG標準分1～4級[1]。

1.4統計學分析

應用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，等級資料比較采用秩和檢驗；應用Kaplan-Meier方法計算PFS和OS，并用Log-rank檢驗比較兩組間差異。

2 結 果

2.1兩組近期療效比較

兩組病人均完成治療計劃。聯合組CR者0例，PR者4例，SD者10例，PD者4例，總有效率為77.8%；化療組CR者0例，PR者1例，SD者6例，PD者12例，總有效率為36.8%，兩組療效比較差異有顯著性(uc=2.542,P<0.05)。

2.2兩組遠期療效比較

聯合組中位OS為13.8個月，化療組中位OS為9.5個月，兩組生存率曲線比較差異有顯著意義(χ2=0.757，P<0.05)。聯合組中位PFS為9.0個月，化療組為7.0個月，兩組比較差異無顯著意義(χ2=0.468，P>0.05)。見圖1、2。

圖1 兩組病人PFS圖

圖2 兩組病人OS圖

2.3兩組不良反應比較

兩組病人治療期間主要的不良反應包括消化道反應、骨髓抑制、肝功能損傷等，多數反應較輕，無4級毒性反應。兩組均未見消化道穿孔、大出血等嚴重并發癥發生。兩組病人不良反應比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2 兩組主要不良反應比較(例)

3 討 論

胰腺癌惡性程度高，一般不治生存期6～12個月，胰頭癌更短，病人常由于梗阻性黃疸造成肝損害死亡。胰腺癌治療效果極差，5年總的生存率僅為2%～3%[3]。劉東波等[4]認為，Syndecan-1和E-cadherin在胰腺癌的發生發展中起重要作用,其表達水平可作為判斷胰腺癌生物學行為的參考指標。胰腺癌對放療的敏感度不高，且胰腺毗鄰多個放射耐受較差器官，常規放療無法給予根治性劑量。ALLEN 等[5]研究結果顯示，常規放療聯合吉西他濱化療最大耐受量僅為39 Gy。

陀螺旋轉式立體定向放療系統是目前世界上最先進的精確放療設備之一，它采用了航天陀螺儀的旋轉原理。陀螺旋轉三次聚焦形成的特有的“陀螺峰”劑量場，超越了質子和重離子的“布拉格峰”形成的劑量場，使靶區劑量分布更為合理，病變組織接受更高劑量射線照射，減少正常組織受輻照劑量，可以更加優化治療計劃。因此，顯著提高了治療效果，降低了放療不良反應的發生率和損傷程度。本文結果顯示，聯合組應用陀螺旋轉式立體定向放療并未增加病人不良反應；隨訪期間未出現放射性肝炎、腸道梗阻、腸道穿孔、脊髓壞死等嚴重晚期并發癥。

目前，以吉西他濱為基礎的同步放化療已成為局部晚期胰腺癌的標準治療方案[3]。美國ASCO 2005年和2006年報道的幾項臨床研究結果顯示，晚期胰腺癌聯合化療效果并不優于吉西他濱單藥治療。STEFAN等[6]研究認為，采用吉西他濱或紫杉醇的一線聯合方案治療晚期胰腺癌是一個有效的、可管理的選擇。KE等[7]研究認為，吉西他濱聯合S1維持治療對于局部晚期胰腺癌耐受性好，有希望成為標準治療方案。HERRMANN等[8]隨機Ⅲ期臨床研究結果顯示，與吉西他濱單用組比較，吉西他濱與卡培他濱聯用治療晚期局限性或轉移性胰腺癌并未能進一步提高病人的生存期。STATHOPOULOS等[9]隨機Ⅲ期對照研究比較了晚期胰腺癌病人吉西他濱單用或與伊立替康聯用效果，結果顯示在改善生存率方面聯合化療并無優勢。眾多研究表明，吉西他濱與放療并用時有協同作用。吉西他濱對人胰腺癌細胞BXPC-3有放射增敏作用，其主要機制可能是：①影響細胞周期的再分布，主要是S期阻滯；②引起凋亡相關基因表達的改變，其中Bax基因表達增高，而Bcl-2基因表達下降[10]。藍川[11]研究結果顯示，放療聯合吉西他濱化療治療胰腺癌，原發灶控制效果明顯好于單純放療，癥狀和一般狀況改善也較為明顯，無嚴重不良反應，長期存活率也較傳統療法更高。林根來等[12]研究結果顯示，吉西他濱局部化療聯合三維適形放射治療，能夠提高局部晚期胰腺癌近期療效，并延長中位生存期。鄭偉等[13]報道，放療聯合吉西他濱治療胰腺癌能夠顯著延長PFS，但不能改善OS。于會明等[14]研究顯示，放療聯合吉西他濱治療胰腺癌可以改善相關癥狀，但不能改善OS。本文研究結果顯示，聯合組與化療組病人PFS差異無顯著性，但聯合組OS長于化療組；兩組常見的不良反應是消化道反應、骨髓抑制和肝功能損害，但病人均能耐受，兩組不良反應發生率比較差異無顯著性。但吉西他濱化療聯合放療時，仍需注意血液系統不良反應。

本文病例數不多，所用吉西他濱化療方案與文獻報道也有差別；本文采用陀螺旋轉式立體定向放療照射劑量、分割次數等與相關文獻報道也不一致。穆曉峰等[15]認為，由于放療分割模式及治療理念不同，在胰腺癌同步放化療過程中吉西他濱的應用劑量有較大差異，療效也不盡相同。此外，本文為回顧性研究。因此，需更大樣本的隨機對照研究來進一步評判吉西他濱化療或聯合陀螺旋轉式立體定向放射治療局部晚期胰腺癌的效果及副作用。

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(本文編輯 黃建鄉)

GEMCITABINE COMBINED WITH STEREOTACTIC RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CANCER

GUOJianping,LILuo

(Department of Oncology, Maternal and Child Health Hospital of Zibo, Zibo 255021, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of gemcitabine combined with stereotactic radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (LAPC).MethodsThirty-seven patients with LAPC were enrolled in this study,18 of them received combined therapy (combined group), and 19 were given chemotherapy only (chemotherapy group). All the patients were followed 4-24 months. The local control rate, long-term efficacy and adverse reaction rates were assessed.ResultsThe local control rate in the combined therapy group was 77.8% vs. 36.8% in the chemotherapy group, the difference between the two groups was significant (uc=2.542,P<0.05). The median overall survival time in the combined group was 13.8 months, and that in the chemotherapy group was 9.5 months. There was no significant difference between the two groups with regard to adverse reactions (P>0.05).ConclusionGemcitabine chemotherapy plus stereotactic radiotherapy can raise local control rate in the treatment of locally advanced pancreatic cancer with prolongation of overall survival time and high safety.

pancreatic neoplasms; radiotherapy, computer-assisted; stereotaxic techniques; drug therapy

2014-07-26;

2014-12-09

郭建平(1977-)，男，碩士，主治醫師。

李珞(1982-)，女，主管護師。

R735.9

A

1008-0341(2015)03-0277-04