尼可地爾對吡柔比星化療中心臟毒性的預防作用

黃伶茜，吳建語，李紹龍

(欽州市第二人民醫院腫瘤科，廣西 欽州 535000)

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尼可地爾對吡柔比星化療中心臟毒性的預防作用

黃伶茜，吳建語，李紹龍

(欽州市第二人民醫院腫瘤科，廣西 欽州 535000)

目的 探討在非霍奇金淋巴瘤化療中，應用尼可地爾預防吡柔比星心臟毒性的臨床效果。方法 非霍奇金淋巴瘤化療病人32例，隨機分為研究組和對照組，每組16例。兩組病人均應用CHOPE方案化療，研究組加用尼可地爾。于化療2、4、6個周期后，分別觀察兩組病人超聲心動圖、心電圖ST段及T波、肌鈣蛋白等變化以及非血液性毒性反應。結果 隨著化療周期的延長，兩組病人的左心室射血分數(LVEF)均下降，在化療4、6個周期后，對照組病人的LVEF明顯低于研究組(t=9.56、11.26，P<0.05)?；?個周期后，對照組病人ST段及T波異常發生率、肌鈣蛋白異常發生率明顯高于研究組(χ2=6.46、6.46，P<0.05)。兩組病人均未出現嚴重的非血液性毒性反應。結論 尼可地爾能夠預防吡柔比星的心臟毒性，且毒副作用可耐受，有望為臨床防治吡柔比星的心臟毒性提供一種新方法。

尼可地爾；吡柔比星；淋巴瘤,非霍奇金；藥物毒性；心臟；化學預防

柔紅霉素作為第一個蒽環類抗癌藥物面世后，蒽環類藥物在惡性腫瘤的化學治療中發揮了重要作用，廣泛應用于非霍奇金淋巴瘤、胃癌、乳癌、白血病等惡性腫瘤的治療[1]。吡柔比星(THP)作為重要的蒽環類抗癌藥物，其治療具有明顯的劑量-效應線性關系，但是，隨著劑量的累積，不良反應的發生率也不斷增加，尤其是心臟毒性具有累積效應，影響了THP的長期應用。如何防治THP的心臟毒性，尤其是藥物相關性心肌損害的發生，已經成為應用THP需要考慮的首要問題[2]。本研究旨在探討應用尼可地爾防治THP引起的心臟毒性的臨床效果。

1 資料與方法

1.1病例選擇

2011年8月1日—2013年8月1日，選擇我科收治的非霍奇金淋巴瘤化療病人32例，診斷均符合《內科腫瘤學》的診斷及療效標準[1]。其中男22例,女10例,年齡32～70歲,中位年齡47歲。臨床分期:ⅡB期3例,ⅢA期3例,ⅣA期20例,ⅣB期6例。均為初治者，ECOG評分為0～1分。既往無心臟疾病?；熐熬鶡o心、肝、腎等重要器官器質性病變，血常規、心電圖、超聲心動圖、心肌酶譜、肝腎功能正常，均無尼可地爾使用禁忌證。將病人隨機分為研究組和對照組，每組16例。兩組病人一般臨床病理特征差異均無統計學意義(P>0.05)。研究經我院倫理委員會批準，并獲病人知情同意。

1.2治療方法

兩組病人均接受以環磷酰胺(CTX)、THP、長春新堿(VCR)、潑尼松(Pred)、依托泊苷(VP16)組成的CHOPE方案化療：CTX 800～1 000 mg/d靜滴,第1天;THP 40～70 mg/d靜推,第1天;VCR2 mg/d靜推,第1天;Pred 60 mg/d口服,第1～7天;VP16 100 mg/d靜滴,第1～3天；常規水化堿化利尿。21 d為1個化療周期，共化療6個周期。研究組加用尼可地爾片(喜格邁，日本中外制藥株式會社生產)，每次5 mg，每天3次，從化療開始前1 d口服，服用至化療用藥結束。

1.3觀察指標

分別于化療前及化療2、4、6個周期結束24 h檢查肌鈣蛋白，2 d后復查超聲心動圖、心電圖，觀察左心室射血分數(LVEF)、ST段及T波改變、有無心律失常等。評價非血液性毒性反應。

1.4統計學方法

2 結 果

2.1超聲心動圖變化

隨著化療周期數的增加，兩組病人的LVEF均下降，化療6個周期后與化療2、4個周期后比較，差異均有顯著性(F=10.38、15.46，P<0.01)。在化療4、6個周期后，對照組LVEF與研究組比較，差異均有顯著性(t=9.56、11.26,P<0.05)。見表1。

2.2心電圖變化

化療6個周期后，對照組病人ST段及T波異常的發生率明顯高于研究組(χ2=6.46，P<0.05)；化療2、4個周期后，兩組差異無顯著性。見表2。

2.3肌鈣蛋白的變化

化療6個周期后，對照組病人肌鈣蛋白異常發生率高于研究組(χ2=6.46，P<0.05)。見表3。

2.4毒副作用

兩組病人的主要非血液性毒性反應有惡心嘔吐、血壓下降、心率減慢、咳嗽和頭痛等，但兩組均未出現心率<50 min-1、低血壓、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯、急性左心衰、嚴重心律失常和血管性水腫等。兩組病人均未出現預期以外的非血液性毒性反應，無病人因不良反應終止化療、減低劑量或退組。

3 討 論

THP有穩定的平面四元環，與拓撲異構酶Ⅱ結合后抑制其功能，從而導致脫氧核糖核酸斷裂使細胞壞死[3]。在金屬離子(例如Fe2+)存在時，THP容易發生氧化還原反應，自由基從氧和(或)類脂分子上游離出來，這些游離出來的自由基與THP的心臟毒性相關。但近年的研究顯示，在成熟的心肌細胞中，脫氧核糖核酸復制很少進行。因此，THP引起的心臟毒性可能有其他的機制。目前認為其可能的機制為：①脂質和氧自由基的過氧化作用，這是主要的致病機制；②Fe2+代謝紊亂；③Ca2+減少降低心肌細胞興奮-收縮耦聯反應；④細胞凋亡。THP的心臟毒性按發生的時間可分為急性、亞急性、慢性、延遲性心臟毒性反應。臨床主要表現為心功能不全和心律失常[4]。因此，早期對心臟毒性反應進行干預性治療，減少THP的心臟毒性是十分必要的[5]。本研究旨在探討尼可地爾對THP所致心臟毒性的保護作用。

表1 兩組病人化療前后LVEF比較(n=16，χ/%

表2 兩組化療前后心電圖ST段及T波異常發生率比較(n=16，χ/%)

表3 兩組化療前后肌鈣蛋白異常發生率比較(n=16，χ/%)

尼可地爾是一種人工合成的煙酰胺衍生物，化學名稱為N(2-羧乙基)煙酰胺硝酸鹽(酯)，是一種K+通道開放劑[6]。本文結果顯示，在化療4、6個周期后，研究組LVEF顯著高于對照組，提示心功能改善，心肌收縮力增強。尼可地爾可能是通過以下機制發生作用：①激活心肌細胞上三磷酸腺苷調節的K+通道，K+外流增加導致電壓依賴性Ca2+通道的活性下降，Ca2+內流減少引起細胞膜除極，持續Ca2+內流減少導致電壓依賴性Ca2+通道關閉，促進Na+-Ca2+交換開放，細胞Ca2+外流增加，使缺血區心肌收縮力增強，血管平滑肌舒張，血管阻力下降，改善缺血低氧心肌細胞的血氧供應，從而改善心臟功能；②心肌細胞內的鳥苷酸環化酶被激活，環鳥苷酸濃度增高導致血管平滑肌痙攣減輕，血管舒張，降低心臟前后負荷，抑制心肌肥厚的發生，并在一定程度上逆轉心室重構；③直接擴張動、靜脈，減輕心臟前后負荷，改善心臟功能；④拮抗二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，降低血液黏稠度，改善缺血區的血液供應，提高頓抑心肌的供血供氧，改善心臟代謝[7]。治療中病人未出現明顯不能耐受的不良反應，說明尼可地爾安全、有效。

本文研究結果表明，尼可地爾能夠改善THP的心臟毒性，提高含THP方案化療的非霍奇金淋巴瘤病人的生存質量。但由于本研究為小樣本的前瞻性研究，且隨訪時間較短，尚需要增大樣本量進行更長時間研究，以更好地指導臨床治療[8]。另外，對于尼可地爾預防延遲性心臟毒性的作用，正在進一步的隨訪觀察中。

[1] 孫燕. 內科腫瘤學[M]. 北京:人民衛生出版社, 2000:830.

[2] 張明巖,安晶紅,紫淼,等. 阿霉素在臨床應用中心臟毒性的研究進展[J]. 哈爾濱醫藥, 2008,28(5):55-56.

[3] FISHER P W, SALLOUM F, DAS A, et al. Phospho dieste-rase-5 inhibition with sildenafil attenuates cardiomyocyte apoptosis and left ventricular dysfunction in a chronic model of doxorubicin cardio toxicity[J]. Circulation, 2005,111(13):1601-1610.

[4] JONES R L, SWANTON C, EWER M S. Anthracyeline eardio toxicity[J]. Expert Opin Drug Saf, 2006,13(5):791-809.

[5] KIM S Y, KIM S J, KIM B J, et al. Doxorubicin-induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+increase are reciprocally modulated in rat cardiomyocytes[J]. Exp Mol Med, 2006,38(5):535-545.

[6] 張彥,孫道媛,田建會. 尼可地爾對行PCI不穩定型心絞痛病人心肌保護作用[J]. 齊魯醫學雜志, 2013,27(3):238-240.

[7] 周溫. 尼可地爾治療冠心病慢性心力衰竭療效觀察[J]. 海南醫學, 2012,23(4):18-20.

[8] 黃文君,趙春亭. 硼替佐米致周圍神經病變病人神經生長因子的變化[J]. 青島大學醫學院學報, 2014,50(4):292-295.

(本文編輯 馬偉平)

PREVENTION EFFECT OF NICORANDIL ON CARDIOTOXICITY CAUSED BY PIRARUBICIN CHEMOTHERAPY

HUANGLingqian,WUJianyu,LIShaolong

(Department of Oncology, Qinzhou Second People’s Hospital, Qinzhou 535000, China)

ObjectiveTo investigate the application of Nicorandil in preventing cardiotoxicity caused by Pirarubicin in chemotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma.MethodsThirty-two patients receiving chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma were equally randomized to study group and control group. CHOPE chemotherapy regimen was applied to both groups, and Nicorandil was added to the study group. After two, four and six cycles of the therapy, the changes of echocardiogram, ST segment and T wave of ECG, cardiac troponin and other non-blood toxicity were observed.ResultsWith the extension of chemotherapy cycle, left ventricular ejection fraction (LVEF) in both groups declined, and after four and six cycles of the therapy, the LVEF in the control group was much lower (t=9.56,11.26;P<0.05). After six cycles of chemotherapy, the incidence of abnormal ST segment and T wave as well as troponin was higher in the control group than that in the study group (χ2=6.46,P<0.05). No non-hematological toxic reactions were observed in both groups.ConclusionNicorandil, it’s side effects are tolerated, can prevent cardiotoxicity caused by Pirarubicin, and is expected to become a new method for clinical prevention and cure of cardiotoxicity caused by Pirarubicin.

nicorandil; pirarubicin; lymphoma, non-Hodgkin; drug toxicity; heart; chemoprevention

2015-05-18;

2015-08-04

黃伶茜(1981-)，女，主治醫師。

R733.41

A

1008-0341(2015)06-0644-03