鹽酸魯拉西酮在不同溶劑及不同溫度下的溶解度測定

劉艷紅 唐 維 郭 芬 劉紅華 鄧霞飛 方 智

鹽酸魯拉西酮在不同溶劑及不同溫度下的溶解度測定

劉艷紅 唐 維 郭 芬 劉紅華 鄧霞飛 方 智

目的 測定鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環己烷中的溶解度, 為化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究提供依據。方法 采用HPLC法測定鹽酸魯拉西酮的峰面積, 按外標法進行濃度計算；對實驗結果分別用多項式經驗方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型進行了關聯。結果 鹽酸魯拉西酮在4種溶劑中的溶解度大小為：甲醇>乙醇>異丙醇>環己烷；在4種溶劑中的溶解度均隨溫度升高而增加；在3種模型中采用多項式經驗方程和Apelblat 方程關聯的效果均較好。結論 實驗得到的溶解度數據及關聯結果對化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究具有較大的指導意義。

鹽酸魯拉西酮；溶解度；模型關聯

鹽酸魯拉西酮為苯并異噻唑衍生物類的非典型抗精神病藥, 2010年10月28日美國FDA經過對其超過160項臨床研究和數十個各期臨床試驗的審查, 批準了日本住友制藥會社（DSP）片劑的上市申請, 用于治療精神分裂癥。

鹽酸魯拉西酮化學名為（1R、2S、3R、4S）-N-（1R、2R）-2-［4-（1、2-苯并異噻唑-3-羥基） -1-哌嗪甲基）-1-環己基甲基）］-2、3-二環［2.2.1］甲基異吲哚鹽酸鹽, 分子式為C28H36N4O2S·HCl, 分子量為529.14［1］。

鹽酸魯拉西酮為白色或類白色粉末, 極微溶于水。專利WO2012/107890A2［2］公開了乙醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等）為溶劑制備鹽酸魯拉西酮游離堿基, 均能獲得純度較高、易于過濾和流動性好的粗品, 游離堿基通過異丙醇、丙酮等進一步純化制得鹽酸魯拉西酮；該專利中還公開了以丙酮/異丙醇鹽酸溶液為溶劑進行晶型篩選。專利US005532372A［3］公開了采用環己烷為溶劑制備鹽酸魯拉西酮游離堿基。此外,乙醇是片劑濕法制粒工藝中常用的有機溶劑。

基于上述文獻調研結果, 測定鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環己烷中的溶解度具有重要意義。然而, 鹽酸魯拉西酮在不同溶劑中的溶解度數據未見公開報道, 尤其是在不同溶劑中溶解度隨溫度的變化數據未見報道。在本研究中設定溫度為15～50℃（288.15～323.65 K）范圍之間, 測定鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環己烷中的平衡溶解度,并采用3種溶解度模型進行關聯擬合, 為化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究提供依據。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥 高效液相色譜儀（SPD-20A檢測器, SIL-20AC自動進樣器, LC-20AT泵, 島津公司）, 恒溫水浴振蕩器（SHA-C型, 常州國華電器有限公司）。鹽酸魯拉西酮對照品（純度99.8%, 上海醫藥工業研究院）, 鹽酸魯拉西酮原料（純度99.2%, 上海醫藥工業研究院）, 甲醇、乙醇、異丙醇、環己烷（分析純, 國藥集團化學試劑有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 樣品制備方法 分別加入過量的鹽酸魯拉西酮至10 ml溶劑中, 采用少量多次的方式加入, 每加入1次記錄重量并振搖使其溶解, 直至有不溶的化合物出現, 并持續攪拌約24 h使其達到飽和狀態, 飽和時有多余的固體存在。達到平衡后, 取出上清液過0.45 μm濾膜, 過濾的樣品經適當稀釋后進行分析測定。對于每個數據點, 平行制備3份樣品進行分析測定。

1.2.2 溶解度測定方法［4］采用HPLC法進行鹽酸魯拉西酮溶解度的測定。色譜柱：Inertsil ODS-3（150 mm×4.6 mm, 5 μm）, 流動相：0.01M KH2PO4水溶液（用KOH溶液調至pH=7.0）-乙腈（20∶80）, 流速：1.2 ml/min, 檢測波長：230 nm,柱溫：30 ℃, 進樣量：20 μl。以峰面積（A）對質量濃度（C）進行線性回歸, 結果表明在測定濃度為5.6～160 μg/ml的濃度范圍內具有良好的線性關系。分別取鹽酸魯拉西酮對照品及樣品溶液, 加流動相溶解并定量稀釋制成每1毫升中約含80 μg的溶液進行測定, 按外標法進行濃度計算, 測得質量濃度（mg/ml）后轉換成摩爾溶解度χ（mol/L）。

2 結果

2.1 溶解度測定結果 用上述試驗方法分別測定了鹽酸魯拉西酮在4種不同溶劑不同溫度下的溶解度, 試驗結果表明：①鹽酸魯拉西酮在上述4種溶劑中的溶解度大小為：甲醇>乙醇>異丙醇>環己烷；②鹽酸魯拉西酮在上述4種溶劑中的溶解度均隨溫度升高而增加, 其中甲醇和乙醇的增加趨勢尤為明顯；③在上述4種溶劑中, 鹽酸魯拉西酮在甲醇中的溶解度最大, 在環己烷中的溶解度最小。

根據相似相容原理, 推測由于魯拉西酮·鹽酸和甲醇均含有氫鍵, 結構具有相似性使得溶解度增加, 而隨著溶劑分子式結構中碳原子數逐漸增加, 溶解度逐漸降低。試驗結果見圖1。

圖1 鹽酸魯拉西酮在不同溶劑及不同溫度下的溶解度

2.2 不同模型擬合結果 結合固液溶解平衡模型的適用范圍, 分別采用多項式經驗方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型對鹽酸魯拉西酮溶解度的實驗值進行擬合, 通過內插值與實驗值的標準偏差rmsd考察擬合誤差。

擬合結果表明：①理想溶液模型的相關系數較小（在溶劑環己烷中的r2值為0.9251）, 內插結果與實驗值的擬合誤差較大（在甲醇中的標準偏差為2.65）, 提示與理想溶液之間存在較大的差距；②Apelblat方程模型以及多項式經驗方程的相關系數較大（r2值均>0.99）, 內插結果與實驗值的擬合誤差較小（標準偏差均<0.5）, 提示Apelblat方程模型所做的溶質分子和溶劑分子形成絡合物的假設是合理的, 提示在多項式經驗方程中溫度是影響溶解度的主要因素；③通過溶解度數據的關聯擬合, 可以由少數的實驗點得到完整的溶解度曲線,關聯得到的數學模型可以方便地用于溶解度的模擬計算。

2.2.1 多項式經驗方程 多項式經驗方程用于溶解度數據的關聯是基于以下認識［5］：在溶劑、溶質和壓力等因素確定時, 溶解度由溫度決定, 假設溶解度是隨溫度連續變化的,則溶解度χ與溫度T變化關系可用方程“（1）”來表示, 不同溶劑的多項式經驗方程的回歸結果, 見表1。

其中, χ代表溶解度, T代表絕對溫度, a、b、c、d代表方程系數, r2代表相關系數。

2.2.2 理想溶液模型 理想溶液模型是根據熱力學原理描述固液相平衡普遍適用的溶解度方程［6］, 溶解度χ與溫度T變化關系可用方程“（2）”來表示, 不同溶劑的理想溶液模型的回歸結果, 見表2。

其中, χ代表溶解度, T代表絕對溫度, A、B代表方程系數, r2代表相關系數。

2.2.3 Apelblat方程模型 Apelblat溶解度模型是在假設溶質分子和溶劑分子形成絡合物的前提下由Clausius Clapeyron方程推出的［5］, 溶解度χ與溫度T變化關系可用方程（3）來表示, 不同溶劑的Apelblat溶解度模型的回歸結果, 見表3。

lnχ=A/T+B+ClnT （3）

其中, χ代表溶解度, T代表絕對溫度, A、B、C代表方程系數, r2代表相關系數。

2.2.4 內插結果與討論 依據上述3種模型回歸結果進行相應時間點的溶解度計算, 通過內插值與實驗值的標準偏差rmsd考察擬合誤差, rmsd計算公式用方程式“（4）”來表示［4］,具體結果, 見表4。

其中, n是實驗點數目, χical和χi分別代表計算值和實驗值。

表1 多項式經驗方程參數

表2 理想溶液模型參數

表3 Apelblat 方程模型參數

表4 不同方程的內插值結果

3 小結

本文測定了鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環己烷中的溶解度, 并采用多項式經驗方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型擬合。實驗得到的溶解度數據及關聯結果對化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究具有較大的指導意義。

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［2］ Babu J, Kumar S.Crystalline forms of Lurasidone Hydrochloride.WO 2012/107890 A2.2012.08.16.

［3］ Saji I , Muto M, Tanno N, et al.Imide derivatives, and their production and use.US 5532372, 1996.07.02.

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［5］ 謝智, 季清榮, 常志東, 等.Avermectin在不同溶劑中溶解度的測定與關聯.中國抗生素雜志, 2006, 31（1）:42-44.

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Solubility of Lurasidone HCl in different solvents at temperatures

LIU Yan-hong, FANG Zhi, LIU Honghua, et al.
Wuhan humanwell pharmaceutical co., LTD, Hubei Wuhan 430206

Objective To determine the solubilities of Lurasidone·HCl in methanol, ethanol,isopropanol and cyclohexane at temperatures from （288.15 to 323.65） K under atmospheric pressure.Method The concentrations of Lurasidone·HCl in different solvents were analyzed by HPLC method, and the experimental results were associatied by Polynomial equation, Ideal solution and Apelblat equation.Results The solubilities of Lurasidone·HCl in different solvents were in the following order: methanol>ethanol>isopropanol>cyclohexan e, and were increasing with temperatures in methanol, ethanol, isopropanol and cyclohexane.The solubility results showed good agreement with Polynomial equation and Apelblat equation.Conclusions The solubility data and related experimental results had significance for the preparation of polymorph screening and tablets process.

Lurasidone·HCl; solubility; association model

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.10.191

2014-12-30］

430206 武漢人福藥業有限責任公司

劉艷紅