茵陳蒿湯對(duì)中老年高脂血癥患者血脂、血管內(nèi)皮功能及血管動(dòng)脈硬化程度的影響

劉天戟，吳若然，姜 南，趙忠?guī)r

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，吉林長(zhǎng)春130033）

茵陳蒿湯對(duì)中老年高脂血癥患者血脂、血管內(nèi)皮功能及血管動(dòng)脈硬化程度的影響

劉天戟，吳若然，姜 南，趙忠?guī)r＊

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，吉林長(zhǎng)春130033）

高脂血癥（hyperlipoidemia）是臨床常見的嚴(yán)重影響到人們特別是中老年人健康的病癥，長(zhǎng)期高脂血癥可導(dǎo)致脂肪性肝炎和肝纖維化，與脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系［1］，同時(shí)引起多種心腦血管疾病。全球每年約有1200萬人死于心血管病和中風(fēng)，在我國(guó)，每年死于心腦血管病的人數(shù)超過300萬人以上，該病已成為我國(guó)愈來愈嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，將成為我國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的巨大負(fù)擔(dān)［2，3］。心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，降低血脂是預(yù)防和控制這些相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的基本手段。不斷涌現(xiàn)的降脂藥物在一定程度上控制了高脂血癥，尤以他汀類藥物為主，但是西藥降脂停藥后易反彈，且可引起一定程度的副作用，如胃腸道癥狀、頭痛、眩暈或皮疹，且新藥研發(fā)困難。而中藥以傳統(tǒng)辨證論治為基礎(chǔ)，糾正高血脂后血脂不易反彈，安全性高，不良反應(yīng)小，可長(zhǎng)期服用，宏觀辨病和微觀辨證相結(jié)合，具有廣闊的應(yīng)用前景［4］。茵陳蒿湯中所含的醇溶性的黃酮類、香豆素類成分具有降血脂作用，已被大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，但目前尚缺乏充分的臨床實(shí)驗(yàn)資料。本項(xiàng)目通過臨床病例對(duì)照研究，探討茵陳蒿湯對(duì)中老年高脂血癥患者血脂代謝、血管內(nèi)皮功能、血管動(dòng)脈硬化程度的影響，為推廣國(guó)藥提供臨床依據(jù)。

1 臨床治療

1.1 一般資料

選取45－75歲中老年患者68例，其血脂水平符合下列一項(xiàng)或一項(xiàng)以上者：①總膽固醇（Total Cholesterol，TC）≥6.22mmol／L，②甘油三酯（Triglyceride，TG）≥2.26mmol／L，③高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）L＜1.04mmol／L，④低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）＞4.14 mmol／L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在45歲以下或75歲以上；③半年內(nèi)曾患腦血管意外、急性心肌梗死、重大手術(shù)后或嚴(yán)重創(chuàng)傷患者；④因腎病綜合征、痛風(fēng)、甲狀腺機(jī)能減退、急性或慢性肝膽疾病等所致的高脂血癥；⑤由藥物（β阻滯劑、吩噻嗪類、某些避孕藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇等）引起的高脂血癥，純合子型高膽固醇血癥患者；⑥正在使用甲狀腺素、肝素治療藥和其他可能影響血脂代謝藥物，及近2周曾采用降血脂措施的患者；⑦合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；⑧治療不合作者；⑨妊娠或哺乳期婦女。隨機(jī)分為中藥組、對(duì)照組、聯(lián)合治療組。3組患者在年齡、血壓、血糖等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

①于治療前及治療后4周末測(cè)定患者血中TG、TC、LDL、HDL水平，判定患者血脂代謝的改變情況。②治療前后采血測(cè)定血清一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、內(nèi)皮素（Endothelin，ET－1）水平，評(píng)估藥物對(duì)血管內(nèi)皮功能的改變。③采用無創(chuàng)動(dòng)脈硬化測(cè)定儀測(cè)量脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）、踝臂指數(shù)（ankle brachial index，ABI），采用彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），以此評(píng)估治療前后血管動(dòng)脈的硬化程度。血脂由我院檢驗(yàn)科生化指標(biāo)檢驗(yàn)室及放射免疫分析室采用全自動(dòng)分析儀檢測(cè)完成，操作由專職醫(yī)師完成，質(zhì)控嚴(yán)格；血管內(nèi)皮功能檢測(cè)及動(dòng)脈硬化測(cè)定由心內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室完成；頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度由我院超聲科專職醫(yī)師采用國(guó)際先進(jìn)的超聲檢測(cè)儀完成。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)阿托伐他汀（20毫克1次／日口服）降脂藥物治療；中藥治療組給予茵陳蒿湯口服（茵陳蒿30克，梔子15克，大黃9克，煎煮3次，500毫升，分6次口服，每日3次）；聯(lián)合治療組采用常規(guī)降脂藥物聯(lián)合茵陳蒿湯口服治療，劑量及療程與對(duì)照組及治療組相同，三組療程均為4周。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在血脂代謝指標(biāo)中，三組患者在治療后TG、TC、LDLC均有所下降，HDLC均增高，各組治療后與治療前相比差異均有顯著性意義（P＜0.05），但聯(lián)合治療組治療后與對(duì)照組治療后血脂代謝指標(biāo)差異無顯著性意義（P＞0.05）。血管硬化程度相關(guān)指標(biāo)中，PWV、ABI各組治療后較治療前均明顯降低，IMT變薄，差異有顯著性意義（P＜0.05），且聯(lián)合治療組治療后PWV降低、IMT變薄與對(duì)照組治療后相比差異有顯著性意義（P＜0.05）。血管內(nèi)皮功能指標(biāo)中，各組治療后較治療前NO升高、ET－1下降差異有顯著性意義（P＜0.05），且聯(lián)合治療組與對(duì)照組治療后指標(biāo)相比差異有顯著性意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化比較（±s）

表1 3組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化比較（±s）

△：P＜0.05，與同組治療前比較；＊：P＜0.05，聯(lián)合治療組與對(duì)照組治療后比較。

中藥組（n＝25）指標(biāo)對(duì)照組（n＝23）聯(lián)合治療組（n＝20）治療前治療后TG（mmol／L）2.15±0.22 1.63±0.15△2.17±0.28 1.57±0.21△2.13±0.26 1.32±0.19治療前治療后治療前治療后△TC（mmol／L）6.23±0.20 5.43±0.31△6.22±0.19 5.25±0.39△6.24±0.32 5.10±0.45△LDLC（mmol／L）3.87±0.28 3.37±0.21△3.82±0.29 3.25±0.27△3.85±0.34 2.88±0.28△HDLC（mmol／L）1.21±0.08 1.36±0.05△1.20±0.09 1.37±0.05△1.19±0.10 1.40±0.10△PWV（cm／s）1620.78±52.85 1430.25±89.83△1630.55±60.24 1450.87±70.87△1619.02±50.77 1220.04±86.12△＊ABI 0.82±0.12 1.12±0.08△0.81±0.07 1.09±0.04△0.83±0.10 1.13±0.11△IMT（mm）1.03±0.08 0.87±0.04△1.02±0.07 0.86±0.06△1.03±0.06 0.79±0.04△＊NO（μg／L）50.36±10.23 85.03±11.18△46.56±12.10 80.24±12.89△48.01±11.25 110.75±12.56△＊ET－1（ng／L）98.92±9.25 78.74±9.20△94.33±8.78 76.1±7.94△95.3±10.01 60.51±8.35△＊

3 討論

高脂血癥是指血清中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇過高或高密度脂蛋白膽固醇降低，是動(dòng)脈硬化、高血壓病、脂肪肝等多種疾病以及衰老的重要誘因。隨著我國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的變化，高脂血癥的發(fā)生率正在迅速增加，嚴(yán)重影響到人們特別是中老年人的健康。高脂血癥屬中醫(yī)學(xué)濕濁范疇，中藥因以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷檢查為依據(jù)，以傳統(tǒng)辨證論治為基礎(chǔ)，宏觀辨病和微觀辨證相結(jié)合，在高脂血癥的治療中逐漸得到重視。漢代張仲景所著的《傷寒論》中的茵陳蒿湯，是我國(guó)醫(yī)藥學(xué)著名古方之一，由茵陳、梔子、大黃組成，具有利膽退黃、清熱利濕的功能，歷代名醫(yī)都將其作為治療黃疸的首選［5］，其抗脂質(zhì)過氧化作用，對(duì)損傷的肝細(xì)胞有一定保護(hù)作用［6］。其中臣藥梔子有刺激動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞增殖修復(fù)的作用。佐藥大黃有降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白及過氧化脂質(zhì)的作用。香豆素類化合物也是茵陳蒿湯中一種主要有效成分，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮和前列環(huán)素，具有擴(kuò)張血管、降血脂、防止氧自由基的生成，抗凝血等作用［7］。

茵陳蒿湯能抑制外源性膽固醇、甘油三酯的吸收，抑制內(nèi)源性的合成，以影響血脂的分布、運(yùn)轉(zhuǎn)、清除和改善肝內(nèi)脂肪代謝。有研究證實(shí)［8］茵陳蒿湯可使高脂飼料誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂大鼠的甘油三酯、血清膽固醇、低密度脂蛋白含量顯著降低，HDLC含量顯著增加，改善大鼠脂質(zhì)代謝紊亂的病理狀態(tài)。本研究中3組患者治療四周后復(fù)查血清甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白，與治療前比較均明顯降低，而血清高密度脂蛋白則明顯升高，可見茵陳蒿湯有明顯調(diào)脂作用，且本實(shí)驗(yàn)中中藥組用藥前后肝、腎功能等檢查均無異常改變，無不良反應(yīng)，安全性良好。

血脂異常可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)，而血管內(nèi)皮功能障礙是心腦血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的使動(dòng)環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮作為機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官在維持正常血管張力和預(yù)防血栓形成中發(fā)揮重要作用［9］。ET－1為目前發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，而內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的NO是目前發(fā)現(xiàn)的最具有代表性的內(nèi)源性血管舒張因子，在內(nèi)皮細(xì)胞損傷后均可發(fā)生明顯改變，在一定程度上反映血管內(nèi)皮的損傷程度［10］，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有確切的關(guān)系。他汀類藥物可通過上調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)增加，同時(shí)減少超氧化陰離子以減少NO的滅活，增加NO的生物利用度而間接減少ET－1的合成［11］，但因其有明顯的代謝和肝臟毒副作用，在老年患者中一般難以接受長(zhǎng)期服用。茵陳蒿湯中的香豆素類化合物具有擴(kuò)血管、促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO等作用。本實(shí)驗(yàn)中藥組治療后患者NO均較前明顯增高，ET－1明顯下降，可見茵陳蒿湯對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用，且與他汀類藥物聯(lián)合治療后NO、ET－1改善更加明顯，為中藥、西藥聯(lián)合應(yīng)用以更好的保護(hù)血管內(nèi)皮功能提供理論依據(jù)。

高脂血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成［12］。高脂血癥時(shí)甘油三酯、血清膽固醇、低密度脂蛋白增高，可使血液黏度升高［13］，高膽固醇可激活血清補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生C5b－9復(fù)合物，加速LDL氧化生成OC－LDL，損傷血管內(nèi)皮，破壞血管屏障功能，引起脂質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成［14］。本實(shí)驗(yàn)中采用踝臂指數(shù)、脈搏波速度、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度評(píng)價(jià)動(dòng)脈損傷程度。ABI是踝部動(dòng)脈與肱動(dòng)脈收縮壓的最高值之比，因其簡(jiǎn)單、無創(chuàng)而被廣泛應(yīng)用于外周動(dòng)脈疾病的篩查［15－17］，而外周動(dòng)脈疾病是發(fā)生心血管不良事件的主要危險(xiǎn)因素。高脂血癥患者TG及LDLC升高，鈣質(zhì)、血小板在血管壁內(nèi)層堆積，平滑肌細(xì)胞增生，血管損傷、血栓形成，導(dǎo)致ABI出現(xiàn)異常［18］。脈搏波傳導(dǎo)速度是指脈搏波在動(dòng)脈系統(tǒng)的兩個(gè)既定點(diǎn)間的傳播速度，是由左室射血產(chǎn)生的壓力沿動(dòng)脈樹以一定速度傳播而產(chǎn)生的，本實(shí)驗(yàn)采用的是PWV，為無創(chuàng)性手段監(jiān)測(cè)、測(cè)量方法簡(jiǎn)便且精確、重復(fù)性好，其數(shù)值因動(dòng)脈壁彈性的減低、動(dòng)脈的擴(kuò)張性變差、僵硬度的增高、血液密度的增高而增大，且嚴(yán)重程度與主動(dòng)脈或其他大動(dòng)脈血管分值的僵硬程度呈正相關(guān)，為評(píng)價(jià)動(dòng)脈功能改變與僵硬程度的經(jīng)典指標(biāo)，能較好的預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生［19］。IMT更加直觀提示動(dòng)脈損傷程度，姜一農(nóng)等［20］研究認(rèn)為IMT是心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，是診斷動(dòng)脈粥樣硬化的敏感手段。阿托伐他汀可干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的形成以穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、縮小斑塊體積、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。本實(shí)驗(yàn)治療后患者ABI、PWV均較前明顯降低，IMT明顯變薄，且聯(lián)合組ABI、IMT好轉(zhuǎn)較對(duì)照組更加明顯，說明茵陳蒿湯同樣可以抑制動(dòng)脈硬化的形成，且聯(lián)合阿托伐他汀治療效果更加顯著。既往研究表明茵陳蒿湯能減少LDL對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，保護(hù)血管內(nèi)膜免受脂質(zhì)過氧化，使膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)加快，防止膽固醇在動(dòng)脈壁沉積，減弱血脂異常的危害，故能減少對(duì)血管的破壞，改善血管動(dòng)脈硬化程度，以降低心腦血管疾病的發(fā)生。

綜上所述，茵陳蒿湯在中老年高脂血癥患者中調(diào)節(jié)血脂代謝、改善血管內(nèi)皮功能、降低血管動(dòng)脈硬化程度的作用進(jìn)一步得到了確認(rèn)，且聯(lián)合西藥治療效果更加可觀，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)茵陳蒿湯化學(xué)成分認(rèn)識(shí)的逐漸深入，對(duì)中藥的開發(fā)和利用也越來越全面，茵陳蒿湯將具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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2014－11－07）

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