響應曲面法研究術后靜脈鎮痛舒芬太尼和曲馬多的藥效學相互作用

劉鵬飛，關 雷

（首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院麻醉科，北京100038）

響應曲面法研究術后靜脈鎮痛舒芬太尼和曲馬多的藥效學相互作用

劉鵬飛，關 雷＊

（首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院麻醉科，北京100038）

目的 選擇舒芬太尼和曲馬多為研究藥物，采用響應曲面分析法探討阿片類一非阿片類鎮痛藥對術后傷口疼痛性刺激的藥效學相互作用。方法 選擇ASAI－II級、年齡20－60歲手術患者70例，隨機設定舒芬太尼濃度（0－1.8μg／ml，梯度間隔為0.2μg／ml），同時分別聯合不同濃度曲馬多（0－6.4mg／ml，梯度間隔為0.8mg／ml）。術終患者清醒后，以5ml／h持續泵注不同濃度鎮痛藥，1h后觀察患者靜息下及體動下視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）。對兩種藥物鎮痛效果間的相互作用進行響應曲面分析，并通過NONMEM軟件求算響應曲面模型參數。結果 舒芬太尼與曲馬多相互作用的響應曲面分析表明，二者在抑制術后疼痛刺激具有明顯的協同作用。結論 響應曲面分析法成功揭示了兩種藥物鎮痛效果間的作用規律。臨床應用濃度范圍內，舒芬太尼與曲馬多在抑制術后疼痛刺激中表現出明顯的協同作用，其中在抑制體動下VAS評分協同作用更為明顯。

舒芬太尼；曲馬多；響應曲面；視覺模擬評分；藥物相互作用

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1501）

近年來圍術期鎮痛越來越受到重視，目前舒芬太尼（阿片類鎮痛藥）與曲馬多（非阿片類鎮痛藥）在術后鎮痛中聯合應用較為普遍，但具體的應用方案尚未明確［1］。因而深度探討鎮痛藥物相互作用規律，揭示量效關系對術后合理、安全、有效的實施鎮痛有重要指導意義。

相應曲面分析法是一種新的回歸方法，其采用多元二次回歸方程來擬合因素與響應值之間函數關系。目前越來越多的應用于不同藥物藥效學研究中［2］。目前已有相關研究對麻醉藥丙泊酚、七氟醚及瑞芬太尼之間進行響應曲面分析［3，4］。而對于鎮痛藥鎮痛效果間的相互作用，研究較少。因而該研究旨在通過采用響應曲面分析法，研究術后鎮痛應用濃度范圍內舒芬太尼和曲馬多在抑制疼痛傷害刺激時相互作用的模式及機制，為臨床圍術期疼痛管理，多模式鎮痛實施提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入病例標準：全身麻醉下擇期行開胸、開腹手術患者，ASA I－II級，術前禁食、禁水8h，年齡20－60歲；既往無長期鎮靜、鎮痛類藥物攝入史，無吸毒史，無酗酒等不良嗜好，無明顯肝腎功能障礙，無神經及精神系統疾病。所有患者研究前均簽署相關知情同意書。該研究已通過首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會審核。

1.2 實驗設計

所有患者術前禁食禁水8h，術前不應用任何鎮靜鎮痛類藥物。入室后建立靜脈通路，局麻下行橈動脈置管，頸內靜脈置管。常規予咪達唑侖，舒芬太尼、丙泊酚、阿曲庫銨麻醉誘導。術中BIS監測下行七氟醚吸入聯合瑞芬太尼持續靜脈泵注維持麻醉。術終待患者清醒，拔除氣管導管，開始實施持續靜脈鎮痛。

采用標簽隨機、平行分組的原則。根據臨床中常用鎮痛濃度，設定兩種藥物不同濃度梯度：微量泵舒芬太尼的濃度分別為0μg／ml，0.2μg／ml，0.4 μg／ml，0.6μg／ml，0.8μg／ml，1.0μg／ml，1.2 μg／ml，1.4μg／ml，1.6μg／ml，1.8μg／ml；微量泵中曲馬多濃度分別為0mg／ml，0.8mg／ml，1.6 mg／ml，2.4mg／ml，3.2mg／ml，4.0mg／ml，4.8 mg／ml，5.6mg／ml，6.4mg／ml。在研究過程中，首先固定舒芬太尼濃度一定，逐漸增加曲馬多濃度，增加為階梯式遞增，遞增幅度為0.8mg／ml，持續泵注1h后觀察鎮痛效果及不良反應情況。采用WZ－50C6T微量注射泵持續泵注鎮痛（50ml，5ml／h持續靜脈泵入，寧夏新源同德醫療設備有限公司）。1 h后評估鎮痛評分，若存在術后鎮痛不滿意者，則遞增曲馬多濃度梯度。出現嚴重不良反應患者則停用鎮痛泵，并根據不良反應，調整鎮痛泵舒芬太尼或曲馬多濃度，階梯式遞減為低濃度組，遞減幅度舒芬太尼為0.2μg／ml，曲馬多0.8mg／ml，至患者不良反應減輕，鎮痛滿意為止。出現循環抑制者麻黃堿、阿托品等藥物糾正。

1.3 舒芬太尼和曲馬多藥效學相互作用的評估指標

患者清醒后開始采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估患者靜息痛及運動痛（咳嗽、移動體位等），VAS疼痛評分標準（0分－10分）0分：無痛；3分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4分－6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分－10分：患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲及睡眠［5］。

1.4 藥效學模型構建

對舒芬太尼與曲馬多術后鎮痛效果間的相互作用進行響應曲面分析。在研究中，患者靜息痛評分3分以上視為鎮痛效果欠佳，用“1”表示，反之為鎮痛效果可，用“0”表示；而患者運動痛評分6以上視為鎮痛效果欠佳，反之為鎮痛效果可。選用的藥效學模型公式為下：

其中P代表曲馬多與舒芬太尼間發生藥效反應的比率，Us是指濃度歸一化后的舒芬太尼的“濃度”，Us＝舒芬太尼濃度／C50.s.VAS，C50.s.VAS是50%患者靜息狀態下VAS評分不高于3時的鎮痛泵中舒芬太尼濃度；以Ut表示濃度歸一化后的曲馬多的“濃度”，Ut＝曲馬多濃度／C50.t.VAS，C50.t.VAS是50%患者靜息狀態下VAS評分不高于3時的鎮痛泵中曲馬多濃度。r代表響應曲面的斜率；Q為舒芬太尼和曲馬多的配伍比例，Q＝Us／（Us＋Ut）。I（Q）作為Q函數的指標，能夠定量、定性描述舒芬太尼與曲馬多鎮痛效果上的相互作用［6］。

1.5 計算響應曲面模型參數

響應曲面模型參數通過NONMEM軟件（Version V，Level1－1.1，GloboMax LLC，USA）進行計算。主要計算相關數學模型中5個參數，分別為C50.s.VAS，C50.t.VAS，r，Imax和Qmax。

1.6 響應曲面分析結果的統計學檢驗

在響應曲面模型中，I（Q）值反應不同藥物間相互作用的類型。其中I（Q）值為1，說明該兩種藥物作用相加；若值＞1，則認為兩種藥物作用相互協同；若＜1提示兩種藥物相互拮抗。在NONMEN軟件中建立兩個模型，一為不含I（Q）的簡單模型，另一個為復雜模型含I（Q）值。兩模型目標函數之間的差值為Δ－2LL。若Δ－2LL＞3.84，即P＜0.05；Δ－2LL＞6.63，P＜0.01［7］。

2 結果

2.1 研究對象

總共有80例患者符合條件其中有7例患者因蘇醒延遲，配合欠佳未完成該項研究故剔除；另有3例患者因術中創傷較大，術后帶氣管導管送入ICU，故共有70例患者完成該項研究。其中38例男性，32例女性，年齡范圍20－60歲。平均為41.8 ±12.1歲，體重指數BMI 18－30kg／m2，平均為24.5±3.47kg／m2。

2.2 響應曲面模型分析舒芬太尼和曲馬多相互作用

響應曲面分析后發現，單純舒芬太尼持續靜脈鎮痛患者，濃度需達到1.23μg／ml才能保證患者術后靜息狀態下VAS評分不超過3分。單獨使用曲馬多鎮痛患者，泵注濃度達4.88mg／ml，患者術后靜息下VAS評分不高于3分。而單獨使用舒芬太尼鎮痛，泵注濃度需達到1.63μg／ml，患者術后改變體位、咳嗽等狀態下VAS評分不高于6分，單獨應用曲馬多，患者非靜息下VAS評分不高于6分時的曲馬多濃度為6.04mg／ml。但單獨應用舒芬太尼或曲馬多時，使患者運動狀態下VAS評分不高于6分時的濃度均明顯高于臨床常用濃度（分別為1.63μg／ml，6.04mg／ml）。見表1。

表1 舒芬太尼和曲馬多響應曲面模型參數

本研究結果顯示，舒芬太尼和曲馬多在抑制患者術后靜息痛及運動痛的藥效上表現出協同作用，在Q＝0.85時，抑制患者術后靜息痛的藥效達到最大的協同作用，Imax＝1.81；在Q＝0.87時，抑制患者術后運動痛達到最大協同作用，Imax＝2.66。與抑制術后靜息痛最大協同相比，舒芬太尼聯合曲馬多在抑制術后運動痛的協同作用更明顯。

2.3 舒芬太尼與曲馬多藥效學相互作用的判定

表2是對藥效模型中藥物相互作用性質的判定，舒芬太尼和曲馬多在抑制患者術后靜息痛及運動痛的藥效作用上表現為協同作用（Δ－2LL＞10.83，P＜0.001）。

表2 舒芬太尼與曲馬多藥效學相互作用的判定

3 討論

胸腹部開放手術局部創傷較大，術后傷口局部受壓，患者體動、咳嗽，呼吸等均加重傷口疼痛刺激，術后疼痛較為劇烈。術后鎮痛不足現象普遍存在，疼痛不僅給患者帶來痛苦，而且嚴重影響疾病轉歸及預后。術后鎮痛越來越受到重視。近年來，許多研究提出多模式鎮痛及平衡鎮痛，通過聯合不同鎮痛機制的鎮痛藥物或鎮痛方式，減少各種藥物的不良反應及用量，達到安全完善的鎮痛效果［8］。目前阿片類鎮痛藥舒芬太尼聯合非阿片類中樞性鎮痛藥曲馬多為術后較常用的靜脈鎮痛模式［9］。對二者藥效學相互作用的深入了解將有助于提高術后鎮痛質量。

與其他研究藥物相互作用的分數分析法、概率分析法相比，響應曲面分析法是一種研究藥效學相互作用的新方法。響應曲面分析法能夠綜合評估不同濃度、不同藥物組合時的相互作用。其可以定性分析相互作用的類型，也可以定量評估相互作用程度，明確最佳反應閾值［10］。該研究即通過響應曲面分析法來探討阿片類藥物舒芬太尼與非阿片類鎮痛藥曲馬多藥效學相互作用規律。

課題中根據臨床中兩種藥物常用持續鎮痛濃度為參照設置不同濃度分組。通過響應曲面分析發現，單獨使用舒芬太尼鎮痛患者，泵注濃度需達到1.23μg／ml，才能保證患者術后靜息狀態下VAS評分不高于3分；單獨使用曲馬多鎮痛患者，泵注濃度達4.88mg／ml，可使患者術后靜息下VAS評分不高于3分。而單獨使用舒芬太尼鎮痛，泵注濃度需達到1.63μg／ml，患者術后改變體位、咳嗽等狀態下VAS評分不高于6分，單獨應用曲馬多，患者非靜息下VAS評分不高于6分時的曲馬多濃度為6.04 mg／ml。但單獨應用舒芬太尼或曲馬多時，使患者運動狀態下VAS評分不高于6分時的濃度均明顯高于臨床常用濃度（分別為1.63μg／ml，6.04mg／ml）。另外，研究認為舒芬太尼和曲馬多在抑制患者術后靜息痛及運動痛的藥效上表現出協同作用，在Q＝0.85時，抑制患者術后靜息痛的藥效達到最大的協同作用，Imax＝1.81；在Q＝0.87時，抑制患者術后運動痛達到最大協同作用，Imax＝2.66。與抑制術后靜息痛最大協同相比，舒芬太尼聯合曲馬多在抑制術后運動痛的協同作用更明顯。這與既往研究結果相一致［11］。舒芬太尼是一種強效的阿片類受體激動劑，激動μ受體發揮鎮痛作用［12］；而曲馬多除部分選擇性親和阿片類μ受體外，還可抑制神經元突觸對5－羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，調節單胺下行性抑制通路，進而影響痛覺傳遞發揮鎮痛作用［13］。因而兩種藥物發揮鎮痛的作用部位不同，進一步證實兩者聯合應用具有協同作用。

該研究認為阿片類鎮痛藥舒芬太尼與非阿片類中樞性鎮痛藥曲馬多在抑制疼痛刺激的藥效學相互作用上表現出協同作用，而非阿片類中樞性鎮痛藥可降低阿片類鎮痛藥的應用濃度，但出現封頂效應。雖然該課題觀察到舒芬太尼和曲馬多在抑制疼痛傷害刺激上表現出協同作用，兩者是否在藥代動力學上同樣存在協同作用，因未進行兩種藥物體內血藥濃度監測，有待于進一步探討。另外年齡，體重指數，性別對研究結果產生怎樣的影響，仍需更細化、嚴謹的研究加以討論。

綜上所述，本研究表明，響應曲面分析法能夠有效評估舒芬太尼與曲馬多在術后靜脈鎮痛效果上的相互作用。但還應考慮兩種藥物的不良反應及毒理學方面［14］。故后續研究將進一步對舒芬太尼與曲馬多不良反應間的相互作用進行響應曲面分析，以建立藥物最佳鎮痛效果的閾值范圍，尋找鎮痛效果最滿意、不良反應最小的聯合用藥方案，為臨床術后鎮痛提供最優化的用藥模式。

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A Response surface analysis for pharmacodynamic interaction between sufentanil and tramadol in postoperative analgesia

LIU Peng－fei，GUAN Lei.（Department of Anesthesiology，Beijing Shijitan Hospital of Affiliated Capital Medical University，Beijing100038，China）

Objective To describe the pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol in postoperative analgesia with response surface analysis.Methods Seventy patients of ASA I－II，aged 20－60years，were scheduled for the study.Each subjects was randomly received a series of different concentrations of sufentanil and tramadol with continuous intravenous analgesia 1h（5ml／h）after operation.The concentration of sufentanil was setted from 0ug／ml to 1.8μg／ml（gradient intervale was 0.2μg／ml），while that of tramadol was from 0mg／ml to 6.4mg／ml（gradient intervale was 0.8mg／ml）.At the end of intravenous infusion，all were received pain assessment with VAS（visual analogue scale）.The pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol were analyzed by response surface method.NONMEM was used to estimate the parameter values.Results The response surface analysis showed that sufentanil－tramadol interactions were strongly synergistic in Inhibition of postoperative pain stimulus.Conclusion Response surface method can analyze pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol qualitatively and quantitatively.The interactions are strongly synergistic for blunting responses to postoperative analgesia.

sufentanil；tramadol；visual analogue scale；response surface；drug interaction

R971＋.2

A

2015－03－17）

1007－4287（2015）09－1501－04

北京市自然科學基金（7122085）資助

＊通訊作者