阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中影響預后因素研究*

西安市中心醫院神經內科(西安 710003)

劉志勤 任婧婧△ 雷 輝 顧乃兵 常明則 王新來 田 曄▲

阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中影響預后因素研究*

西安市中心醫院神經內科(西安 710003)

劉志勤 任婧婧△雷 輝 顧乃兵 常明則 王新來 田 曄▲

目的：觀察阿替普酶靜脈溶栓患者的預后，并探討與不良結局相關的預測因素。方法：采用前瞻性登記研究的方法，對納入的52例阿替普酶靜脈溶栓患者進行連續性隨訪。研究的初級終點指標是治療后3月時的死亡/殘疾(改良Rakin評分>2)。采用多因素Logistic回歸模型考察與預后獨立相關的因素。結果：對52例符合腦梗死診斷標準的患者，給予靜脈阿替普酶溶栓治療。治療后3月時良好結局患者25例(48.1%)，死亡/殘疾27例(51.9%)，多因素Logistc 回歸分析顯示，入院時NIHSS評分<15分〔OR=0.56，95%CI(0.33，0.96)〕、有房顫病史〔OR=0.15，95%CI(0.03，0.87)〕、發病至溶栓給藥時間>120min〔OR=7.59，95%CI(1.04，55.6)〕是靜脈溶栓患者治療后3月結局的獨立預測因素。結論：溶栓前NIHSS評分、房顫病史、發病至溶栓給藥時間是影響阿替普酶靜脈溶栓患者預后的獨立預測因素。

歐洲急性卒中協作組急性卒中試驗(ECASSⅢ)將靜脈溶栓的時間窗由3.0 h擴大至4.5 h，這一進展使適合接受溶栓治療的患者數量由原來的4%提高到33%[1, 2]。循證醫學證據表明，符合溶栓指征的急性腦梗死患者應用阿替普酶進行干預，治療后3月時預后良好的比例較安慰劑治療增加30%[3]。然而，并非所有接受靜脈溶栓的患者都有獲益。目前已知的影響溶栓治療預后的主要因素有血管是否再通、是否再灌注損傷、是否發生癥狀性顱內出血以及血管再閉塞。本研究旨在通過前瞻性病例研究的方法探討與預后相關的危險因素，考察影響我國急性腦梗死靜脈溶栓患者預后的獨立相關因素，以便臨床上更好的選擇溶栓患者并盡可能的改善其預后。

對象與方法

1 研究對象 本研究選擇西安市中心醫院神經內科于2009年9月至2013年6月間確診為腦梗死并行靜脈阿替普酶溶栓治療的52例住院患者作為研究對象，溶栓患者的納入及排除標準均依據中國急性缺血性腦卒中診治指南2010執行[4]，其中男性32例，女性20例，平均年齡65.7±3.7歲，發病在4.5h以內，腦功能損害的體征持續存在超過1 h，且比較嚴重(NIHSS≥4)，腦CT已排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變。

2 方 法

2.1 基線資料收集：入選患者均完成統一的資料提取表格，全面收集患者的人口學特征(性別、年齡)、發病至溶栓給藥時間、入院至溶栓給藥時間(door to needle)、病史(卒中、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、短暫性腦缺血發作)、溶栓前血壓、血糖、溶栓前及溶栓后24h的NIHSS評分、頭顱CT大腦中動脈高密度征或早期梗死征象、MRA、DSA等血管學檢查結果、卒中TOAST分型、癥狀性顱內出血等。

2.2 給藥方法： r-tPA 0．9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內靜脈推注，余持續滴注l h，用藥期間及用藥24 h內應嚴密監護患者意識，血壓情況。

2.3 隨訪： 由一名未參加納入且不知曉患者情況的神經內科住院醫師采用統一的隨訪表格進行盲法電話隨訪。隨訪的時間為治療后3月和6月。隨訪的內容如下：死亡、改良Rakin評分(Modified Rankin Scale，mRS)。

2.4 結局指標： 研究的結局判定以隨訪時的mRS評分為依據。初級終點指標為治療后3月時的死亡/殘疾(mRS>2)。對于失訪患者，將出院時至失訪前的所有評分中較差者視為其最終結局。良好結局定義為mRS≤2，不良結局定義為死亡/殘疾(mRS>2)。

3 統計學方法 首先對納入的全部變量作單因素分析。分類變量資料的組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，數值變量資料的組間比較采用t檢驗或秩和檢驗。將單因素分析中可能與結局相關的變量(P<0.10)納入多因素Logistic回歸模型(逐步向前法)，分析其是否與結局獨立相關(P<0.05)，并計算具體的OR值及其95%可信區間。資料的統計分析在SPSS17.0軟件包中進行。

結 果

1 主要基線特征 研究共納入了符合納入標準的患者52例。其中有糖尿病史23例(44.2%)，有高血壓病史21例(40.4%)，有心房纖顫病史10例(19.2%)，有卒中病史4例(7.7%)，溶栓前平均隨機血糖7.4±2.4mmol/L，溶栓前平均NIHSS評分15±6分，溶栓后24h 平均NIHSS評分11±3分，溶栓前平均收縮壓155±22 mmHg，平均舒張壓86±12 mmHg， 有CT早期梗死征象15例(28.8%)，發病到給藥平均時間206±69.2min，溶栓后癥狀性腦出血8例(15.4%)。

2 結 局 全部52例患者完成了3月隨訪，無脫落和失訪；3月內有5例死亡，病死率9.61%，3月隨訪結束后，其中25例患者(48.1%)有良好結局，27例(51.9%)患者發生死亡/殘疾(mRS>2)。

3 單因素預后相關分析 將與靜脈溶栓患者預后可能相關的變量逐一進行單因素組間比較，設定P值小于0.10者作為最終納入多因素分析的候選危險因素。治療后3月時不良結局組(mRS>2或死亡)與良好結局組(MRS≦2)比較，組間有差異的危險因素,見附表。

附表 3月結局相關的單因素分析結果

單因素分析定義:*P<0.10為有意義的候選危險因素

4 多因素Logistc回歸分析 單因素分析中確定了8個可能與患者3月結局相關的候選危險因素，將其納入多因素Logistc回歸分析，結果顯示：入院時NIHSS評分<15分，〔OR=0.56，95%CI(0.33，0.96)〕，有房顫病史〔OR=0.15，95%CI(0.03，0.87)〕，發病至溶栓給藥時間>120min〔OR=7.59，95%CI(1.04，55.6)〕是患者治療后3月時不良結局獨立相關的因素。

討 論

缺血性卒中是由腦動脈系統中的粥樣硬化或來源于心臟的栓子等因素造成腦血管管腔狹窄或閉塞，引起腦內局部動脈血流灌注減少或中止，使腦組織缺血缺氧甚至于壞死[5]。缺血性卒中病理生理研究表明，在腦血管堵塞的同時，多伴有高脂血癥、高血壓及動脈硬化等病理改變[6]。靜脈溶栓是治療急性缺血性卒中有效的方法之一，但其療效受諸多因素的影響，如治療時間窗短暫、繼發出血、個體化差異、疾病嚴重程度、醫院醫療條件限制等。本研究通過前瞻性登記研究的方法，考察影響溶栓治療患者3月時預后的獨立相關因素，期望探索影響療效與預后的因素，以便臨床上更合理地選擇患者，使溶栓獲益最大化。 對比本組患者基線的資料，與NINDS試驗患者的資料差異無統計學意義，治療的早期有效率亦與之相近。如NINDS試驗中，溶栓后24 h早期有效率47%[3]，本組49%。本研究還顯示早期有效與3個月的預后顯著相關，即早期NIHSS評分改善越明顯，3個月時預后就越好。

影響溶栓療效最重要的因素是治療時間窗的長短。NINDS試驗首次證實在發病3h內溶栓可改善3個月的預后[3]，ECASS Ⅲ試驗證實溶栓治療時間窗可延長至4．5 h[2, 5]。但這并不意味著醫生可以延遲患者開始溶栓的時間[7]。Logistic分析的結果表明，溶栓治療的效果仍具時間依賴性，越早溶栓，獲益越大。本研究中，兩組患者的溶栓時間窗在單因素分析中差異有統汁學意義，良好預后組的溶栓時間窗相對更短；多因素分析提示，發病到用藥時間大于120min影響患者預后，盡管3～4.5h內溶栓仍然有效，但仍應該嚴格控制人為延遲溶栓時間的因素。溶栓前腦梗死嚴重程度(通過NIHSS評分評定)對溶栓預后的影響已被多個研究證實，溶栓前NIHSS評分越高，即溶栓前腦梗死越嚴重，溶栓效果越差。Adams等[8]認為基線NIHSS評分與預后密切相關，溶栓前NIHSS評分≥16分與死亡及生活依賴相關。本組結果提示，溶栓前NIHSS評分大于15分與預后不良相關。NINDS和ECASSⅡ試驗引均發現女性溶栓后獲益較男性高。本研究中，單因素分析顯示兩組性別構成比差異有統計學意義，提示女性患者溶栓后獲益較高，但多因素分析則無統計學意義，故性別對溶栓療效的影響還有待進一步研究。

有關溶栓時血壓對溶栓療效的影響仍未有定論。Yong等對ECASS I中數據資料進行分析，發現基線血壓增高與預后良好相關。ECASS II[9]結果分析顯示溶栓時血壓的平均值及最大值越高，預后越差。本研究中，不同預后患者基線的收縮壓、舒張壓差異均無統計學意義。傳統的固有觀點傾向于由房顫所致的栓塞性腦梗死預后較差。有研究認為房顫是預后不佳的獨立危險因素。但基于我們的前瞻性小樣本研究，發現3月預后良好組合并心房纖顫的比例反而較高。本研究也發現心源性腦栓塞患者溶栓前NIHSS評分高于非心源性腦栓塞患者，但溶栓后早期24h內心源性腦栓塞患者的NIHSS評分改善較為顯著，可能與其預后較好相關。CT早期缺血改變，血糖水平高等因素在單因素分析中與預后不良相關，但回歸分析未顯示具統計學意義。溶栓前CT可見早期缺血改變的患者腦梗死嚴重程度較重，其與溶栓預后的關系可能也是受腦梗死嚴重程度影響[10]，不是溶栓后功能恢復的獨立預測因子。

本研究發現溶栓前NIHSS評分、房顫病史、發病至溶栓給藥時間是影響阿替普酶靜脈溶栓患者預后的獨立預測因素。但本研究基于小樣本的前瞻性研究，結論尚需進一步擴大樣本驗證。

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[4] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志, 2010, 43(2): 146-153.

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[10] 宗 強.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療老年急性腦梗死臨床研究[J]．陜西醫學雜志,2014,4(43):416-417．

(收稿：2014-11-13)

*陜西省科技發展計劃資助項目(2014K11-02-03)

@阿替普酶 血栓溶解療法/方法 卒中/藥物療法 腦缺血 預后

R741.05

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.03.046

△西安市中心醫院血液內科

▲通訊作者