促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合反加療法治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的臨床觀察*

陳睿

子宮內(nèi)膜異位癥（EM）是生育年齡婦女的常見病，卵 巢子宮內(nèi)膜異位囊腫是其常見的類型，大約占盆腔子宮內(nèi)膜內(nèi)異癥的17%~44%[1]。目前診斷子宮內(nèi)膜異位癥的金標(biāo)準(zhǔn)及治療的首選手術(shù)方式是腹腔鏡手術(shù)。但是子宮內(nèi)膜異位癥治愈率低，而復(fù)發(fā)率高，特別是經(jīng)手術(shù)治療后仍有復(fù)發(fā)。國外的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道：在腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位組織后，仍有36%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，需要二次手術(shù)治療[2]。因此，一些研究認(rèn)為在EM保守性手術(shù)之后，繼續(xù)藥物輔助治療可以使EM的復(fù)發(fā)率降低并改善疼痛癥狀，從而使患者生活的質(zhì)量得到改善。

近年來，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）越來越廣泛地應(yīng)用于臨床工作。但隨著GnRH-a在臨床中的應(yīng)用增多，由此引起的一系列雌激素降低癥狀（如失眠、潮熱出汗、情緒波動(dòng)、乏力、性生活障礙等圍絕經(jīng)期癥狀）以及骨密度降低越來越多的被發(fā)現(xiàn)，因此限制了GnRH-a的長期應(yīng)用。為進(jìn)一步完善GnRH-a的臨床應(yīng)用方案，本研究對(duì)100例卵巢內(nèi)膜異位囊腫患者給予GnRH-a治療，其中50位同時(shí)給予反向添加療法聯(lián)合治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年6月本院收治的卵巢內(nèi)膜異位囊腫患者100例作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡24~44歲，在本院行腹腔鏡保守性手術(shù)治療，術(shù)后病理結(jié)果為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫；（2）術(shù)后2個(gè)月內(nèi)給予GnRH-a治療；（3）術(shù)前至少3個(gè)月未給予激素治療；（4）根據(jù)“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”（1985年由美國生育協(xié)會(huì)提出）術(shù)后診斷為為子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ~IV期；（5）告知其本次研究情況，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病患者；（2）患惡性腫瘤疾病；（3）合并肝腎功能異常或患免疫系統(tǒng)疾病；（4）合并心血管疾病；（5）半年內(nèi)有血栓性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者分為研究組與對(duì)照組，每組50例。研究組：年齡24~44歲，平均（34.3±3.3）歲，其中診斷為EM Ⅲ期者22例，Ⅳ期者28例。對(duì)照組：年齡22~41歲，平均（33.8±2.1）歲，其中診斷為EM Ⅲ期者23例，Ⅳ期者27例。兩組患者的年齡、EM臨床診斷分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均于月經(jīng)第1天給予醋酸曲普瑞林注射液（達(dá)菲林，法國博福一益普生天津制藥有限公司產(chǎn)品）3.75 mg皮下注射，間隔28 d重復(fù)注射，治療共6次。研究組在此基礎(chǔ)上于第2次給予達(dá)菲林治療的同時(shí)開始應(yīng)用補(bǔ)佳樂（戊酸雌二醇，德國拜耳先靈公司產(chǎn)品）1 mg/d及醋酸甲羥孕酮3 mg/d直到完成治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者治療前及治療3個(gè)月后的低雌激素癥狀、血漿性激素指標(biāo)及CA125的水平。具體觀察方法如下。

1.3.1 低雌激素癥狀觀察 采用門診就診隨訪的方法，詳細(xì)了解患者出現(xiàn)潮熱出汗、失眠、乏力、情緒改變、骨痛、性交不適等副反應(yīng)情況。并根據(jù)Kupperman評(píng)分法對(duì)患者治療3個(gè)月后圍絕經(jīng)期癥狀進(jìn)行評(píng)估，統(tǒng)計(jì)兩組患者各項(xiàng)癥狀的發(fā)生情況。其內(nèi)容包括：失眠、潮熱出汗、情緒改變、性交不適及骨痛。每項(xiàng)得分為0~3分，無上述癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分；計(jì)算上述癥狀得分及總分，得分越高表示癥狀越重。

1.3.2 血漿性激素及CA125水平的觀察 研究組及對(duì)照組患者在給予GnRH-a治療3個(gè)月后，早晨空腹靜脈采血4 mL，由本院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血漿卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）及癌胚抗原125（CA125）的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生情況比較 研究組潮熱出汗癥狀的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其他各項(xiàng)圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生情況比較 例（%）

2.2 兩組血漿E2、FSH及CA125水平比較 兩組患者治療前FSH、CA125及E2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均顯著低于治療前水平，研究組血漿E2水平明顯高于對(duì)照組，以上各項(xiàng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組血漿E2、FSH及CA125水平比較（x-±s）

3 討論

目前，保守性腹腔鏡手術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，并作為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的首選治療方法[3]。有研究表明，如果腹腔鏡術(shù)后不應(yīng)用任何藥物治療，其5年的復(fù)發(fā)率為36%[4]。有些學(xué)者認(rèn)為EM Ⅰ、Ⅱ期患者的復(fù)發(fā)率為37%，而Ⅲ、Ⅳ期患者的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[5]。腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，主要由于：（1）子宮內(nèi)膜異位癥為性激素依賴性疾病，本身就具有易侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等病變特點(diǎn)；（2）腹腔鏡手術(shù)為保守性手術(shù)，只能去除肉眼能辨認(rèn)的子宮內(nèi)膜異位病灶，難以清除全部的EM病灶，殘留微小病灶可引起術(shù)后EM復(fù)發(fā)；（3）即使腹腔鏡下觀察正常的腹膜，如行病理活檢仍有18.5%的子宮內(nèi)膜存在病變，提示子宮內(nèi)膜異位癥存在顯微鏡下病變，腹腔鏡手術(shù)中可能無法發(fā)現(xiàn)這些病灶[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合藥物治療可以改善單純手術(shù)治療的缺陷，提高EM治療的效果。

藥物治療主要通過造成一個(gè)低雌激素狀態(tài)來達(dá)到抑制EM復(fù)發(fā)的目的。GnRH-a作為一種人工合成的十肽類化合物其作用機(jī)制為：（1）可以競爭性阻斷垂體促性腺激素釋放激素（GnRH）受體，引起GnRH-a分泌的負(fù)性調(diào)節(jié)，垂體分泌促性腺激素減少，導(dǎo)致卵巢分泌雌激素減少以及停經(jīng)[8]；（2）GnRH-a所致的低雌激素狀態(tài)同時(shí)可以改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔免疫內(nèi)環(huán)境，使炎癥介質(zhì)的分泌減少，導(dǎo)致腹腔內(nèi)纖溶組織活性增強(qiáng)，減輕子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后的組織粘連從而防止EM復(fù)發(fā)[9]。

研究發(fā)現(xiàn)GnRH-a對(duì)于EM具有良好的療效，但長時(shí)間的低雌激素狀態(tài)容易并發(fā)頭痛、失眠、潮熱出汗、情緒波動(dòng)、乏力、生殖道萎縮、性交不適等圍絕經(jīng)期癥狀及骨密度降低，因此臨床上GnRH-a療程多數(shù)在6個(gè)月以內(nèi)[10]。在保證GnRH-a治療效果的同時(shí)緩解低雌激素引起的相關(guān)癥狀，延長GnRH-a的治療療程是目前研究的熱點(diǎn)。因此，許多研究提出了小劑量添加雌孕激素的反向添加治療方案（addback therapy，ABT）[11-12]。其基本原理是由 Barbieri[13]提出的人體雌性激素閾值窗口（雌二醇：30~45 pg/mL）理論，即雌激素水平維持在此范圍內(nèi)既可以減少雌激素引起的不良反應(yīng)，又不會(huì)降低治療效果。本研究治療3個(gè)月后，治療組的FSH水平處于正常卵泡期水平，E2水平也處于正常閾值內(nèi)且明顯高于對(duì)照組（P<0.05），說明本研究針對(duì)EM患者所采取的反向添加治療方案是有效的。對(duì)于患者失眠、潮熱出汗、情緒波動(dòng)、乏力、性交不適等圍絕經(jīng)期癥狀改善方面，研究組潮熱出汗癥狀顯著改善，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他癥狀雖然有所降低，但與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明其他癥狀的改善可能需要較高的雌激素水平。

GnRH-a治療后反向添加治療的時(shí)機(jī)目前尚無定論。Zupi等[14]研究認(rèn)為3個(gè)月以上的GnRH-a治療后可以開始補(bǔ)充小劑量雌孕激素。而Olive[15]則提出GnRH-a應(yīng)用的同時(shí)給予反向添加治療。部分研究提倡把GnRH-a治療6個(gè)月以上作為應(yīng)用反向添加療法的標(biāo)準(zhǔn)[16]。本研究反向添加方案是在注射GnRH-a第2針時(shí)開始，取得了良好效果。具體反向添加治療的時(shí)機(jī)選擇有待大樣本的研究。

綜上所述，EM腹腔鏡手術(shù)后輔助GnRH-a治療可以有效降低和延緩EM復(fù)發(fā)，提高治愈率。應(yīng)用GnRH-a 1個(gè)月后同時(shí)應(yīng)用反添加療法，既可以減少GnRH-a引起的不良反應(yīng)，又不降低其治療效果，安全有效。

[1]冷金花，郎景和，趙學(xué)英，等.盆腔子宮內(nèi)膜異位癥病灶分布特點(diǎn)及其腹腔鏡診斷準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2006，41（2）：111-113.

[2] Abbott J A，Hawe J，Clayton R D，et al.The effects and effectiveness of laparoscopic excision of endometriosis：a prospective study with 2~5 years follow-up[J].Hum Reprod，2003，18（9）：1922-1927.

[3] Whiteside J L，Keup H L.Laparoscopic management of the ovarian mass：a practical approch[J].Clin Obstet Gynecol，2009，52（3）：327-334.

[4] Moghissi K S，Schlaff W D，Olive D L，et al.Goserelin acetate（Zoladex） with or without hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis[J].Fertil Steril，1998，69（6）：1056-1062.

[5] Buttram V C Jr.Evolution of the revised American Fertility Society classification of endometriosis[J].Fertil Steril，1985，43（3）：347-350.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42（9）：645-648.

[7]冷金花，張羽.腹腔鏡在子宮內(nèi)膜異位癥中的應(yīng)用現(xiàn)狀及局限性[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26（1）：6-8.

[8]周新歡，崔金全，范中有.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合Gn R H-a治療卵巢巧克力囊腫合并不孕臨床分析[J].中國婦幼保健，2013，28（15）：2421-2424.

[9] Podgaec S，Abrao M S，Dias J A Jr，et al.Endometriosis：an inflammatory disease with a Th2 immune response component[J].Hum Reprod，2007，22（5）：1373-1379.

[10] Chwalisz K，Surrey E，Stanczyk F Z，et al.The hormonal profile of norethindrone acetate：rationale for add-back therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists in women with endometriosis[J].Reproductive Sciences，2012，19（6）：563-571.

[11] Fernandez H，Lucas C，Hedon B，et al.One year comparison between two add-back therapies in patients treated with a GnRH agonist for symptomatic endometriosis：a randomized double-blind trial[J].Hum Reprod，2004，19（6）：1465-1471.

[12] Surrey E S.Gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back therapy：what do the data show ？[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2010，22（4）：283-288.

[13] Barbieri R L.Hormone treatment of endometriosis：the estrogen threshold hypothesis[J].Am J Obstet Gynecol，1992，166（2）：740-745.

[14] Zupi E，Marconi D，Sbracia M，et al.Add-back therapy in the treatment of endometriosis-associated pain[J].Fertil Steril，2004，82（5）：1303-1308.

[15] Olive D L.The role of add-back therapy in the United States[J].Drugs Today（Barc），2005，41（A）：23-26.

[16]程云霞.血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和超敏C反應(yīng)蛋白在子宮內(nèi)膜異位癥中的診斷及治療價(jià)值[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，32（2）：47.