間充質干細胞治療難治性類風濕關節炎的臨床研究

馮艷廣 魏琴 劉小軍 孟凡濤 王俊麗 王慧娟

間充質干細胞治療難治性類風濕關節炎的臨床研究

馮艷廣 魏琴 劉小軍 孟凡濤 王俊麗 王慧娟

目的 觀察臍帶間充質干細胞治療難治性類風濕關節炎(RA)的有效性及安全性。方法 選取符合標準的難治性RA患者15例, 第1、2、3個月分別靜脈輸注第4～6代的臍帶間充質干細胞, 細胞數為1×108, 治療周期為3個月。觀察治療前后臨床、實驗室指標的變化及不良反應。結.15例患者經臍帶間充質干細胞治療后各觀察指標明顯改善, 差異有統計學意義(P＜0.05), 無嚴重不良反應發生。結論 臍帶間充質干細胞治療難治性類風濕關節炎安全有效。

間充質干細胞；臍帶；類風濕關節炎；難治性

類風濕關節炎(RA)是以侵蝕性關節炎為主要特征的慢性自身免疫性疾病, 患病率為0.32%～0.36%。早期診斷, 聯合用藥,能夠使大部分患者的病情得到有效控制, 但仍有20%～40%的患者采用傳統的治療方案無效, 病情進展快, 造成關節破壞和致殘, 病死率高。因此, 需要探索新的治療手段。

間充質干細胞(MSCs)在風濕免疫疾病中的應用日益受到重視, 已用于臨床治療難治性自身免疫性疾病患者［1］, 誘導疾病緩解, 改善疾病預后。本研究探索應用臍帶間充質干細胞(UC-MSC)治療難治性RA, 并取得了一定療效, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資.15例患者均來自2012年12月～2014年12月新鄉市第一人民醫院風濕科, 男4例, 女11例, 年齡28～55歲, 平均年齡51歲, 病程5～15年, 均符合難治性類風濕關節炎入選標準：①年齡≤60歲；②符合1987年美國風濕病學會(ACR)修訂的診斷標準［2］.3種或3種以上的傳統藥物治療1年無效；③進展性、侵蝕性患者；④無嚴重的不可逆的內臟器官受損；⑤簽署知情同意書。

1.2 研究方.15例患者在第1、2、3個月分別靜脈輸注第4～6代的臍帶間充質干細胞(河南省華隆生物技術有限公司提供), 細胞數為1×108, 治療周期為3個月。如關節腫痛明顯不能耐受時可臨時服用潑尼松或依托考昔。輸注中嚴格執行無菌操作。

1.3 觀察指標 采用ACR20、ACR50、ACR70評價療效［3］。臨床改善標準達到ACR20以上被認為治療有效。ACR20的反應定義是：患者壓痛及腫脹關節數有20%的改善以及下列5項中至少3項有20%的改善：①患者對疼痛的視覺模擬評分(VAS)(0～10分)；②患者對疾病總體狀況VAS評分(0～100分)；③醫生對疾病總體狀況VAS評分(0～100分)；④健康狀況問卷(HAQ)；⑤急性期反應物［血沉(ESR)或C反應蛋白(CRP)］。治療前后各項評價指標的變化情況。安全性評估：定期檢查血常規、尿常規、肝腎功能、免疫功能、心電圖、胸片等, 記錄患者不良反應、治療及轉歸情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 有效性評估

2.1.1 隨訪3個月后.15例患者均達到ACR20改善標準, 其中5例患者滿足ACR50改善標準, 尚沒有患者達到ACR70標準。證實輸注臍帶間充質干細胞后患者病情達到一定程度的改善, 疾病活動度下降, 遠期療效有待進一步觀察。

2.1.2 治療前后各項評價指標變化情況 臍帶間充質干細胞治療后患者壓痛關節數、腫脹關節數, 疼痛VAS評分、晨僵、患者對疾病總體狀況的VAS評分、醫生對疾病總體狀況的VAS評分, HAQ、ESR和CRP較治療前明顯改善, 差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 安全性評估 本研究中患者沒有發生嚴重不良反應事件(惡性腫瘤、血液病、過敏性休克、結核等)。對15例患者治療前后血常規、肝腎功能、免疫功能檢測結果比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 治療前后各項評價指標的變化情況±s, n=15)

表1 治療前后各項評價指標的變化情況±s, n=15)

注：治療前后比較, P＜0.05

評價指標治療前治療后tP疼痛VAS評分(分) 8.2±1.4 4.5±1.86.280.00晨僵(min)110.5±20.6 50.2±18.38.480.00患者總體VAS評分(分) 85.9±12.6 70.8±15.12.970.01醫生總體VAS評分(分) 82.2±15.7 63.3±13.43.170.00壓痛關節數(n)21.2±5.414.5±6.92.960.01腫脹關節數(n)18.6±6.212.8±5.52.710.01 HAQ(分).38.8±11.525.9±9.73.320.00 ESR(mm/h) 70.6±19.8.37.2±18.64.330.00 CRP(mg/L) 40.7±12.5.26.6±13.32.990.01

表2 治療前后各項監測指標的變化情況(±s, n=15)

表2 治療前后各項監測指標的變化情況(±s, n=15)

注：治療前后比較, P＞0.05

監測指標治療前治療后tP白細胞(×109/L) 7.25±1.93 6.70±2.150.740.47紅細胞(×1012/L).3.22±0.45 .3.80±0.531.560.13血紅蛋白(g/L) 99.52±10.85105.18±9.701.590.12血小板(×109/L)355.28±80.73.307.11±70.641.740.09谷丙轉氨酶(U/L)30.61±8.40.28.80±8.140.600.55谷草轉氨酶(U/L)25.49±5.71.27.82±6.181.070.29尿素氮(μmol/L) 5.73±1.25 5.48±1.470.500.62肌酐(μmol/L) 70.81±16.86 68.30±15.260.420.67免疫球蛋白G(g/L)11.84±6.53 .12.68±69.400.340.74

3 討論

RA是一種慢性、炎癥性、進展型自身免疫性疾病, 以血管翳和滑膜炎為基本病理特征, 常常導致關節強直畸形和功能喪失。發病原因及機理尚未完全清楚, 目前治療仍以傳統的非甾體抗炎藥及慢作用抗風濕藥為主, 藥物副作用明顯,病情復發率高, 尤其是對難治性患者, 造成了極大的經濟負擔和社會損失。

國內外基礎研究證實：MSCs可以分化為成骨、軟骨、脂肪、腱、肌肉等細胞, 參與修復損傷的關節組織；能分泌多種細胞因子, 具有營養作用, 能促進干細胞的增殖和分化；能抑制T淋巴細胞的增殖, 對免疫反應具有負調節作用；具有趨化作用, 阻止炎性介質的釋放, 減輕組織炎癥反應。基于上述理論, UC-MSC治療RA具有可行性。針對難治性RA患者, 對傳統治療反應較差, 本科探索著采用UC-MSC輸注治療, 取得了一定的療效。

本研究中.15例患者均達到ACR20改善標準, 其中5例患者滿足ACR50改善標準。患者關節腫脹、疼痛明顯減輕, 壓痛關節數、腫脹關節數減少, 關節活動度改善, 晨僵時間縮短, ESR和CRP下降, 患者及醫生對疾病總體狀況評價改善, 疾病活動度下降, 日常生活能力得到提高。安全性評估.15例患者均無嚴重不良反應發生。患者紅細胞、血紅蛋白升高, 血小板下降, 貧血改善, 盡管差異無統計學意義(P＞0.05), 但平均指標改善, 考慮與疾病活動得到改善、炎癥指標下降及UC-MSC分泌多種具有營養功能的細胞因子有關。白細胞、肝腎功、免疫球蛋白G檢測結果無明顯變化。

綜上所述, 本研究證實UC-MSC治療難治性RA是安全有效的, 為RA的治療提供了一條新的途徑。由于本臨床試驗例數有限, 有待于擴大樣本進一步研究, 評價其遠期療效及安全性。

［1］ 王黎明, 李亞紅, 王小燕, 等.造血干細胞移植治療自身免疫性疾病4例.醫學爭鳴.2007.28(10):946.

［2］ Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Associatio.1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1988.31(3):315-324.

［3］ Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1995.38(6):727-735.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.32.022

2015-08-11］

453000 河南省新鄉市第一人民醫院風濕免疫科

劉小軍