替比夫定與特異性免疫療法聯(lián)用治療慢性乙肝的療效觀察*

任娜

乙型病毒性肝炎（Viral Hepatitis Type B，簡稱乙肝）是一種流行廣泛的高發(fā)性傳染病，由乙肝病毒引起，是臨床中常見的一種疾病。目前主要有兩類抗乙型肝炎病毒的藥物，一類是干擾素，主要有聚乙二烯與普通干擾素；第二類是核苷類似物，主要有阿德福韋、恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定等[1]。由于替比夫定具有快速抑制病毒、病毒耐藥發(fā)生率低、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高和安全性高等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于治療慢性乙肝和乙肝母嬰傳播阻斷的研究中[2-9]。大部分慢性HBV攜帶者為圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染，與感染時(shí)免疫功能不完善，存在免疫耐受有關(guān)。而抗HBV特異性主動(dòng)免疫療法能打破免疫耐受，有重建患者免疫功能的作用，近幾年廣泛應(yīng)用于臨床，療效顯著[10-12]。本研究選擇2011年6月-2014年10月在本院就診的慢性乙肝患者152例，通過采用不同的治療方法研究替比夫定與特異性免疫療法聯(lián)用治療慢性乙肝的療效，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月-2014年10月在本院就診的慢性乙肝患者152例作為研究對象，其中男89例，女63例，年齡21~78歲，平均（38.1±9.7）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對照組，每組76例。所有患者診斷均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前曾接受過抗生素、抗病毒治療；妊娠或哺乳期女性；甲、乙、丙、原發(fā)性、自身免疫性、酒精性及藥物性肝炎等其他肝病患者。兩組患者性別、年齡、HBV-DNA基線及ALT水平等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 試驗(yàn)組給予替比夫定（商品名：素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg口服，1次/d，以及抗HBV特異性主動(dòng)免疫治療，包括：重組乙型肝炎疫苗（CHO細(xì)胞）20 μg（北京天壇生物制品股份有限公司），重組人粒細(xì)胞刺激因子75 μg（北京四環(huán)生物制藥有限公司），重組人白介素-2 20萬單位（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司），1次/月，皮下注射；對照組給予替比夫定（商品名：素比伏，北京諾華制藥有限公司）治療，600 mg口服，1次/d。

1.2.2 檢測方法 ALT水平：日本OLYMPUS AU2700型全自動(dòng)生化分析儀，正常參考值為1~45 U/L；HBV-DNA水平：實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（上海科華生物工程股份有限公司）；血清HBV標(biāo)志物：ELISA法（北京萬泰生物藥業(yè)有限公司試劑和MK3型酶標(biāo)儀）。

1.3 慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 血清HBsAg、HBeAg及HBV-DNA陽性，并持續(xù)6個(gè)月以上HBV-DNA≥1.0×106copies/mL，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）在正常上限2倍以上，腎功能正常。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者在治療期間的情況，計(jì)算并比較患者在治療12、24、48周后ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ALT復(fù)常情況比較 治療12、24和48周后，試驗(yàn)組的ALT復(fù)常率均高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組ALT復(fù)常情況比較 例（%）

2.2 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 治療12周后，試驗(yàn)組與對照組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療24和48周后，試驗(yàn)組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 例（%）

2.3 兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況比較 治療12和24周后，試驗(yàn)組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療48周后，試驗(yàn)組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況比較 例（%）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 所有不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短且較輕微，無患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)退出治療。出現(xiàn)不良反應(yīng)有：肌肉疼痛，試驗(yàn)組1例，對照組3例；胃腸不適，試驗(yàn)組1例，對照組1例；身體乏力，試驗(yàn)組1例，對照組無；肌酸激酶上升，試驗(yàn)組10例，對照組7例，但均在正常值上限3倍以內(nèi)，且未特殊處理，很快恢復(fù)正常。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

當(dāng)HBV感染人體后會(huì)侵入肝臟，HBV-DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)與肝細(xì)胞核染色體發(fā)生聚合，產(chǎn)生HBV復(fù)制模板cccDNA，并不斷的復(fù)制大量HBV-DNA聚合酶、HBsAg、HBcAg、HBeAg等病毒蛋白。而HBV慢性化即是體內(nèi)cccDNA的持續(xù)存在，從而復(fù)制眾多病毒造成HBV持續(xù)感染的狀態(tài)[13-14]。抗HBV特異性主動(dòng)免疫療法通過激發(fā)患者體內(nèi)的抗HBV免疫反應(yīng)，通過肝臟內(nèi)生成高濃度（170 μg/mL）γ-干擾素，再通過γ-干擾素的作用清除HBV反應(yīng)降解的cccDNA，及HBV-RNA與HBV-DNA，進(jìn)而抑制HBV的組裝，重新建成新的正常的抗HBV免疫應(yīng)答，使γ-干擾素濃度升高從而殺滅病毒[15-16]。替比夫定是目前美國FDA批準(zhǔn)的第4個(gè)治療慢性乙肝的、一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，它能夠選擇性的抑制HBV-DNA聚合酶的活性，但是對人類的DNA聚合酶無影響。毒理學(xué)證明替比夫定無致畸性、致癌性、線粒體毒性及突變性等。臨床研究及實(shí)驗(yàn)均證實(shí)替比夫定是一種具有特異性且高效的抗HBV藥物，具有快速抑制病毒起效快、抗病毒作用強(qiáng)、病毒耐藥發(fā)生率低、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高等優(yōu)勢[17]。

本研究比較了單獨(dú)使用替比夫定和替比夫定聯(lián)合抗HBV特異性主動(dòng)免疫療法治療慢性乙肝的長期療效，發(fā)現(xiàn)治療12周后，試驗(yàn)組ALT復(fù)常率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療24周后，試驗(yàn)組的ALT復(fù)常率與HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療48周后，試驗(yàn)組的ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明長期將抗HBV特異性主動(dòng)免疫療法與替比夫定聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用替比夫定能顯著增強(qiáng)療效，有效改善肝功能且安全性良好。本研究結(jié)果提示，替比夫定聯(lián)合抗HBV特異性主動(dòng)免疫療法治療慢性乙型肝炎患者，有較滿意的抗病毒療效，而且抗HBV特異性免疫療法價(jià)格低廉，使用方便，無明顯副作用，聯(lián)合療法明顯優(yōu)于替比夫定單一治療。該方法用于治療慢性乙肝患者有一定的長遠(yuǎn)意義，但由于病例數(shù)有限其遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步探究。

[1]江宇杰，黃成，石小楓.替比夫定治療活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化的臨床研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，39（7）：1023-1026.

[2]劉瓊.替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（16）：101-102.

[3]姚盈盈.替比夫定治療慢性乙型病毒性肝炎54例的療效及護(hù)理體會(huì)[J].中國藥業(yè)，2013，22（9）：97-98.

[4]段心科，蔡麗娜，王磊瓊.替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎125例[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2013，30（9）：788-789.

[5]湯紹輝，吳小娟，張嫚嫚，等.替比夫定與拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效比較的Meta分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011，36（6）：573-577.

[6]范玲燕，姜秀濃，萬炯，等.替比夫定對乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷作用及安全性分析[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，42（9）：103-106.

[7]孫維會(huì)，初蕾蕾，柳維林，等.替比夫定阻斷HBV DNA高載量孕婦母嬰傳播的療效和安全性觀察[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（8）：596-599.

[8]彭保安，趙軼，楊小福，等.替比夫定阻斷乙肝病毒母嬰傳播的療效和安全性研究[J].中國藥學(xué)雜志，2012，47（11）：855-857.

[9]周泓羽，杜渝平，袁喆.替比夫定對乙型肝炎病毒母嬰阻斷效果的Meta分析[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35（20）：2220-2225.

[10]馬發(fā)芝.主動(dòng)免疫聯(lián)合清肝片治療慢性乙肝病毒攜帶者[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（22）：146-147.

[11]莫萍.乙肝免疫球蛋白阻斷乙肝病毒母嬰傳播的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（9）：100-101.

[12]楊麗敏，王守云，劉坤，等.抗HBV特異性主動(dòng)免疫療法聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效與HLA-A2、病毒載量的相關(guān)性[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14（15）：102-103.

[13]李旭紅，賴江瓊，潘興南，等.干擾素α-1b聯(lián)合抗-HBV特異性主動(dòng)免疫療法治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2008，11（5）：303-304.

[14]馮建英，邵建國.乙型肝炎病毒感染者特異性細(xì)胞免疫的研究進(jìn)展[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，32（1）：54-57.

[15]賈文玲，王鳳梅，丁會(huì)蓮.替比夫定聯(lián)合抗HBV特異性主動(dòng)免疫療法治療慢性HBV攜帶者臨床觀察[J].甘肅醫(yī)藥，2012，31（1）：35-36.

[16]黃道，朱韌，張欣欣.慢性乙型肝炎免疫發(fā)病機(jī)制及免疫治療[J].中國病毒病雜志，2013，3（3）：233-237.

[17]張凱，李征，陳紅.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效與安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（3）：335-340.