奧沙利鉑聯合化療治療結腸癌患者的療效分析及對細胞因子的影響*

廖德貴王珊周春輝黃世章賴妙玲

奧沙利鉑聯合化療治療結腸癌患者的療效分析及對細胞因子的影響*

廖德貴①王珊①周春輝①黃世章①賴妙玲①

目的：探討奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療結腸癌的有效性及對細胞因子水平的影響。方法：選取2013年1月-2015年2月于本院收治的晚期結腸癌患者78例作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組39例。對照組給予亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶聯合治療，觀察組在進行聯合治療的基礎上加用奧沙利鉑，8周為1個療程，2個療程后比較兩組治療總有效率和不良反應發生率，應用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子及白細胞介素水平。結果：觀察組治療總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）水平均高于治療前，白細胞介素-6（IL-6）血清水平低于治療前，且觀察組IL-6、IL-2及TNF-α水平均優于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：奧沙利鉑聯合化療治療晚期結腸癌療效明確，并可有效改善患者免疫功能，值得臨床推廣應用。

結腸癌；TNF-α； IL-2；IL-6；奧沙利鉑

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病原因尚不十分明確，例如結腸息肉、慢性炎癥性病變、高脂肪少纖維的飲食習慣、生存環境改變和遺傳等多種因素均與其發病相關，結腸癌是結腸黏膜上皮在上述多種致癌因素的作用下導致發生的惡性病變[1]。由于結腸癌發病隱匿，因此目前早期發現結腸癌的幾率并不高，往往患者就診時多已發現到了結腸癌晚期。到了結腸癌晚期時，其治療效果一般較差，這是因為腫瘤具有擴散、轉移的能力，而目前放療、手術都只是局部治療，即使手術加放療仍然無法有效解決腫瘤擴散、轉移的問題[2]。目前，對于晚期結腸癌的治療，常常用鉑類藥物進行聯合化療，或配合以局部放療[3-4]。本研究對奧沙利鉑聯合化療治療晚期結腸癌患者的療效和安全性進行觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2015年2月于本院腫瘤科住院檢查的晚期結腸癌患者78例作為研究對象，年齡42～68歲，平均（48.2±5.4）歲，均經病理檢測、腫瘤標志物檢查和腸鏡確診，病程0.7～2.3年。所有患者的卡氏（Karnofsky，KPS）評分≥60分，無化療禁忌，肝腎功能和血常規正常，預計生存期>3.5個月。手術切除腫瘤，腫瘤組織進行病理檢測，檢測出中分化腺癌34例。高分化腺癌23例，黏液腺癌9例和印戒細胞癌（SRCC）12例。采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組39例，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經所有患者同意并簽署知情同意書，且經本院醫學倫理委員會審查批準進行。

1.2 方法 對照組用傳統的化療方案進行治療：第1～5天靜脈滴注亞葉酸鈣（150 mg/m2，齊魯制藥有限公司）2 h和氟尿嘧啶（500 mg/m2，天津金耀氨基酸有限公司）4 h，連續治療2個療程（8周為1個療程）。在對照組治療方案的基礎上，觀察組聯合用奧沙利鉑進行治療，靜脈滴注奧沙利鉑（130 mg/m2，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）4 h。2個療程后，對兩組的總有效率和不良反應發生率進行比較；收集患者化療前后的外周血各5 mL，離心進行血清分離，按ELISA試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）說明書進行，檢測治療前后白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素2（interleukin-2，IL-2） 和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis fator-α，TNF-α）等血清因子的表達水平。

1.3 療效判定標準 根據WHO（1981年）指定的標準對治療效果進行評估，包括有完全緩解（complete remission，CR）：經檢測，各項指標均表明病灶消失；部分緩解（partial remission，PR）：病灶縮小，幅度≥50%，各種癥狀、體征多數緩解；穩定（stable disease，NC）：病灶縮小幅度位于25%～50%，癥狀、體征出現部分改善；進展（progression disease，PD）：出現新病灶或病灶縮小幅度≤25%，癥狀、體征未見改善甚至惡化[5]?？傆行剩?）=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。

1.4 統計學處理 對所得數據用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，兩變量間的相關性采用直線相關分析進行，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組總有效率比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義（ 字2=4.622，P=0.032），見表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 兩組不良反應發生率比較 兩組血小板減少、白細胞下降、腹瀉及惡心發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較 例

2.3 兩組血清IL-6、IL-2、TNF-α情況比較 治療前，兩組血清IL-6、IL-2和TNF-α水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-6水平低于治療前，IL-2和TNF-α水平高于治療前，且觀察組IL-6、IL-2及TNF-α水平均優于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組血清IL-6、IL-2、TNF-α情況比較（±s） ng/L

表3 兩組血清IL-6、IL-2、TNF-α情況比較（±s） ng/L

IL-2TNF-α

3 討論

奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶為化療的常用藥物，藥物作用機制主要是影響腫瘤細胞DNA的合成[6-9]。奧沙利鉑具有腎毒性小，骨髓抑制率低的特點，它可與腫瘤細胞的DNA進行共價結合，進而激活一系列的信號傳導通路，對DNA的復制進行破壞，促進腫瘤細胞發生凋亡，從而達到抑制腫瘤生長的作用[6-7]。而亞葉酸鈣是細胞周期非特異性的一類藥物，對大多數腫瘤細胞都具有生長抑制作用，DNA鏈間及鏈內交鏈均是其主要作用靶點，兩者結合而形成復合物，進而與核蛋白及胞漿蛋白結合，最終影響DNA的復制[8]。5-氟尿嘧啶是一種胸苷酸合成酶抑制劑，是尿嘧啶的衍生物，在細胞內其可轉變為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，能抑制脫氧胸苷酸合成酶的功能，從而阻止脫氧核苷酸發生甲基化而轉變為胸腺嘧啶脫氧核苷酸，因此達到影響腫瘤細胞DNA合成的效果[9]。

本研究在利用亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶對結腸癌患者進行治療的同時，聯合奧沙利鉑一起進行化療，結果表明采用奧沙利鉑聯合治療的有效率明顯高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）；聯合治療可以減少不良反應的出現。因此，奧沙利鉑聯合治療可以改善化療的療效。這與目前的諸多研究結論相符[10-13]。不過，關于其是否可以減少不良反應的發生還需要進一步探討。

有研究證明，腫瘤患者自身機體存在以細胞免疫為主的抗腫瘤機制，主要由各種細胞因子（例如IL-2、IL-6和TNF-α等）組成和進行調節[14]。因此，如能增加患者體內的細胞因子水平，就能夠改善患者的免疫功能，提高患者的生存質量，從而提高晚期癌癥患者的治療有效率。本研究發現治療后兩組血清TNF-α及IL-2水平均明顯升高，IL-6血清水平下降，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。這說明，奧沙利鉑聯合治療能明顯改善腫瘤患者的免疫功能，從而利于患者的治療效果。血清中的IL-6可由活化的單核巨噬細胞、B細胞、T細胞和成纖維細胞等產生，是一種具有多種生物學效應的促炎細胞因子，可促進細胞分裂增殖，與激活c-fos原癌基因的作用伴隨出現[15]。臨床上已經廣泛注意到IL-6在惡性腫瘤患者血清中有較高的表達水平，提示IL-6對腫瘤生長有調理作用[16]。重組人IL-6對人肺巨噬細胞和人肺腺癌細胞有促進生長作用，且呈濃度依賴性和時間依賴性[17]。IL-2是一種可溶性的細胞間信使，對于T細胞和抗原遞呈細胞（APC）的增殖、分化均具有促進作用，有利于較強的細胞介導的特異性抗腫瘤免疫反應的產生[18]。應用全身給予IL-2進行免疫治療已經在一些癌癥中進行，并且取得了一定的臨床療效。而TNF-α是一種具有多種功能的細胞因子，其在結腸癌浸潤過程中的重要作用已有研究證明[19]。目前多項研究均表明，TNF-α表達于多種實體瘤細胞質中，例如Volland等[20]利用原位雜交方法對腫瘤細胞進行檢測發現，腫瘤細胞存在自分泌TNF-α，而自分泌的TNF-α具有促進腫瘤細胞生長的作用，且能直接促進腫瘤浸潤發生。晚期癌癥患者體內的IL-2、TNF-α和IFN-γ等細胞因子水平明顯低于早期癌癥患者，這說明晚期癌癥患者的細胞免疫功能下降甚至出現嚴重障礙，從而降低患者的免疫力和抵抗力。在應用化療藥物進行治療時，化療藥物往往會抑制細胞因子的表達水平，降低機體的免疫功能，從而影響治療效果。因此，在化療的同時如能提高TNF-α、IL-2等細胞因子的水平，就可以改善患者的免疫功能，抑制腫瘤血管新生，而利于腫瘤治療療效的提高。而本研究發現，奧沙利鉑聯合治療恰恰能達到上述效果。

綜上所述，亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶及奧沙利鉑聯合治療，可以明顯改善晚期結腸癌治療的療效，并且安全性好、不良反應發生率低，對于患者治療后的生活質量改善也尤為顯著。因此，此種聯合治療方案值得進一步推廣，使其在結腸癌的治療中發揮重要的作用。

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Curative Effect of Oxaliplatin Combined with Chemotherapy in the Treatment of Colon Carcinoma and Its Influence on Cytokines

/LIAO De-gui，WANG Shan，ZHOU Chun-hui，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（33）：004-007

Objective：To investigate the therapeutic efficacy and safety of Oxaliplatin combined with Calcium Folinate and 5-FU in the treatment of colon carcinoma and its influence on the levels of cytokines in serum.Method：A total of 79 patients with advanced stage colon carcinoma in our hospital from January 2013 to February 2015 were selected and randomly divided into the observation group and the control group，each group had 38 cases.The control group was treated by Calcium Folinate and 5-FU，while the observation group was treated by Oxaliplatin on the basis of the control group.The effective rate，incidence of adverse reaction and the serum levels of tumor necrosis and interleukin of the two groups were compared.Result：The total effective rate of the observation group was significantly better than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The difference in the incidence of adverse reactions was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the serum levels of TNF-α and IL-2 of the two groups were higher than those before treatment，the serum level of IL-6 was lower than that before treatment，the serum levels of TNF-α，IL-6 and IL-2 of the observation group were better than those of the control group，the differences were all statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Oxaliplatin combined with chemotherapy in the treatment of colon carcinoma can achieve an clear effect and it can improve patients’ immunologic function.It is worthy of clinical application.

Colon cancer；Tumor necrosis factor-α；Interleukin 2；Interleukin 6；Oxaliplatin

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.33.002

2015-05-20） （本文編輯：王利）

2014年國家自然科學基金資助（81402025）

①廣州醫科大學第二附屬醫院 廣東 廣州 510260

廖德貴

First-author’s address：The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China