子宮內膜異位癥實驗室診斷研究進展

摘要：子宮內膜異位癥發病率不斷增高，目前認為腹腔鏡檢查是診斷內異癥的最佳標準，但是此項檢查價格昂貴，為有創性，很難用于常規檢查。目前已對一些與內異癥密切相關的腫瘤標志物、細胞因子及基因等方面進行了廣泛研究。現從內異癥的發病機制入手，了解與內異癥相關的診斷標志物，明確其在實驗室診斷方面的意義。

關鍵詞：子宮內膜異位癥；實驗室檢查；腫瘤標志物；細胞因子

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMS）的發病率逐漸升高。該病所致的盆腔痛、不孕也成為困擾年輕女性的重要原因。由于其病理多型性、多樣性，臨床癥狀與體征不符，為診斷帶來困難。內異癥的研究已涉及免疫學，遺傳學等多方面。

1 腫瘤標志物與EMS

1.1 CA125 CA125是200000Da糖蛋白，在宮頸上皮，子宮內膜和盆腔腹膜等上皮組織中均有表達，它的含量與卵巢惡性腫瘤，卵巢上皮性良性腫瘤，子宮腺肌癥及內異癥等有一定相關性，是目前研究最多的腫瘤標記物。施君等[1]研究發現，CA125水平在Ⅰ期和Ⅱ期子宮內膜異位癥基本正常，而在Ⅲ期和Ⅳ期中顯著升高；Ⅰ期和Ⅱ期的CA125水平分別與Ⅲ期和Ⅳ期比較差異有統計學意義，Ⅰ期僅為37.5%，而Ⅳ期者為81.25%，且各期之間比較差異有統計學意義。Vicino等[2]對76例卵巢巧囊患者和41例非巧囊卵巢囊腫實施腹腔鏡，卵巢巧囊的纖維化越嚴重，半定量分析行腹腔鏡剝除術的正常卵巢組織的卵泡的形態學分級得分越高，由此CA125水平在術前可以預測卵泡丟失情況，曾有報道子宮內膜異位癥患者CA125持續不正常，子宮內膜異位癥惡變為苗勒管腺癌，血清CA125水平的波動反應了病情及治療效果，成為判斷子宮內膜異位癥惡變的指標[3]。

1.2基質金屬蛋白酶（MMPS） MMPS是一個高度保守的依賴于鋅離子的內切蛋白水解酶家族，可降解細胞外基質的大多數蛋白。在創傷修復、組織重構、腫瘤侵襲和轉移過程中起重要作用。李艷等[4]用ELISA方法測定EMS患者血清和腹水中的MMP9及TIMP1的表達，發現血清中的MMP9明顯增高，III-IV期患者明顯高于I-II期患者，MMP9/TIMP1高于非內異癥者，腹水中的MMP9高于非內異癥患者，MMP-9能降解基底膜的主要成分IV型膠原，而它的活性可被特異的組織抑制劑TIMP1抑制。Uzan等[5]研究腹膜型、卵巢型、直腸型內異癥的金屬蛋白酶的表達水平，發現MMP2、MMP3的表達在直腸內異癥中都是最高的，在腹膜型和卵巢型表達水平不一，TIMP1的表達與內異癥粘連的部位沒有關系，TIMP2在腹膜型內異癥中最高，直腸型最低。

2 細胞因子

2.1血管內皮生長因子及其受體（VEGF，SVEGFR-1） VEGF是1989年Ferrara等在牛垂體濾泡星狀細胞體外培養液中首先純化出來的糖類蛋白質，是一高度特異性的血管內皮細胞有絲分裂素。目前發現的VEGF可分為四類：VEGF-A，-B，-C和-D。VEGF-A又稱為血管通透因子（VPF），是最常見的一種類型。VEGF的主要生物學功能為：1促進有絲分裂和趨化作用（體外促進內皮細胞生長，體內誘導血管生成）2提高微血管的通透性，導致體液和蛋白的滲出。Goteri等[6]回顧性分析28例巧囊患者，通過組織學及免疫組化分析囊壁的VEGF，研究發現血管生成影響卵巢異位囊腫尤其是巨大的雙側異位囊腫，并在囊腫增生過程中促進組織粘連，形成纖維結締組織。

可溶性血管內皮生長因子受體（SVEGFR-1）由Flt-1胞外域剪接而成，具有可分泌性。SVEGFR-1通過兩種途徑下調VEGF活性，①直接與VEGF結合，阻斷VEGF信號傳導而降低其生物利用度[7]。②通過與內皮細胞Flt-1形成同源二聚體，而阻斷VEGF與膜表面受體Flt-1的結合，抑制VEGF作用的發揮[8]。Artini等[9]研究血清、腹腔液和囊液中VEGF及SVEGFR-1的含量，發現血清中VEGF，SVEGFR-1在內異癥、卵巢囊腺瘤和囊腺癌中無區別。腹腔液中VEGF在內異癥和囊腺癌中顯著高于囊腺瘤，但二者之間無差別。SVEGFR-1在內異癥高于囊腺瘤和囊腺癌，但后二者無差別。

2.2抗內膜抗體（EMAb） 許多抗原都可刺激抗內膜抗體的產生，包括經超聲處理的正常婦女的子宮內膜，內異癥患者的在位內膜和異位內膜，子宮內膜癌細胞系，內膜腺體和間質細胞等，但是確切的抗原不明。當比較患有內異癥的不育婦女與不明原因的不育患者，Randall等[10，11]通過前瞻性多中心研究血清抗內膜抗體含量（EMAb）測定與腹腔鏡下診斷內異癥的關系，用間接免疫熒光方法測定EMAb與腹腔鏡診斷內異癥的陽性預測值88%，陰性預測值86%，敏感度87%，特異度87%，說明EMAb測定是一個很好的篩選方法。

2.3其他細胞因子 TNF-a是一種由激活的單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等產生的高效能的細胞因子，是血管活性因子之一，具有抗腫瘤、免疫調節、炎癥介導、細胞毒性、細胞凋亡等作用。TNF-a在子宮內膜異位癥與不孕的原因中，它們之間的關系不是非常明確，氧化性應激是可能的機制，在內異癥的腹腔液和血清中都發現了升高的活性氧。

3 中性粒細胞及淋巴細胞比值NLR

內異癥伴隨著腹膜免疫相關細胞功能的改變，可以被認為是一種全身的亞臨床炎癥。由于免疫相關細胞功能的改變，及腹腔液中活化的巨噬細胞的增多，分泌各種局部產物，例如生長因子和細胞因子。細胞因子的增多和腹水中其他元素的增多伴隨著CRP，TNF-a，IL-8等因子的增高。全身的炎癥反應伴隨著循環白細胞的一種改變，相對的白細胞增多和淋巴細胞減少。

4 遺傳學標志物

有很多研究表明基因的改變與子宮內膜異位癥有關。Treloar等[12，13]研究了931個澳大利亞家庭和245個美國家庭的同患內異癥的姐妹，發現10q26遺傳型變異是有顯著的易感性。目前很多研究者應用分子生物學技術對內異癥展開研究，Zachariah等[14，15]通過實時多聚合酶鏈反應同步定量測量核DNA的3磷酸甘油醛脫氫酶基因序列和線粒體DNA的ATP合酶-8基因序列，發現輕度內異癥患者血漿中無細胞核酸的核DNA的含量明顯增高，繪制ROC曲線，診斷敏感度為70%，特異度為87%，表明無細胞核酸可能是診斷內異癥的一個非侵入性指標。

綜上所述，內異癥的發生、發展機制復雜，參與的因素繁多，且相互作用。伴隨著EMS的研究已深入到血管生成、免疫反應、遺傳等多個領域，大量的實驗室標志物被發現和測定。

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編輯/王海靜