足細胞損傷與糖尿病腎病的關系

糖尿?。―M）是一組多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。近年來，其患病率、發病率均急劇上升，進一步的發生發展，可導致眼、腎臟、神經、心臟、血管等組織器官的慢性進行性病變、功能減退及衰竭。糖尿病腎?。―N）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，約1/3的糖尿病患者會發展為DN[1]。

既往研究認為，DN 的主要病理特征是腎小球細胞外基質堆積、系膜增寬、基底膜增厚，腎小球硬化、腎間質纖維化及K-W結節的形成。然而，這些因素僅能解釋30%～50%的尿蛋白排泄率和腎小球濾過率的變化[2]。隨著人們對腎小球臟層上皮細胞（足細胞）的研究認識不斷深入，發現足細胞的損傷參與DN蛋白尿發生，并認為足細胞是糖尿病蛋白尿發生與進展的中心靶點[3]。

1 足細胞的正常結構和功能

腎單位是腎臟基本的結構和功能單位，由腎小球和腎小管兩部分構成。腎小球毛細血管壁為濾過膜，由毛細血管內皮細胞、腎小球基膜GBM和臟層上皮細胞（即足細胞）構成。

足細胞為附著于GBM外側高度分化的細胞， 它自胞體伸出幾支大的初級突起，繼而分出許多指狀次級突起，伸向GBM， 即為足突。相鄰的足突間為20～30nm寬的裂孔，并通過滲透性的裂孔隔膜相連，裂孔隔膜的完整性是決定腎小球濾過屏障通透性的關鍵， 而裂孔隔膜上的裂孔膜蛋白與蛋白尿的發生密切相關。

2 DN中足細胞損傷的可能機制

DN的發生和進展有眾多危險因素， 包括遺傳因素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS系統） 活性增強、血糖控制不良、血壓控制不良、吸煙、脂質異常等。

2.1高血糖 高血糖可造成足細胞損傷，可使足細胞產生過多TGF-β，進而通過p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）使足細胞凋亡增加、數量下降。Steffes等在動物實驗中發現發現， 體外高濃度葡萄糖可使Zucker糖尿病肥胖大鼠的足細胞肥大、變性[4]。

2.2脂代謝紊亂 糖尿病患者除主要表現糖代謝紊亂外，常伴隨著脂代謝紊亂。2型糖尿病早期的血脂異常以甘油三酯（TG ）、低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低為主要的特征。損傷機制可能如下：①沉積于腎小球，滲入腎小球的單核/巨噬細胞，其吞噬脂質增加，形成泡沫細胞，加重腎小球的硬化；②腎內脂酸結構改變，腎內縮血管活性物質釋放增加，腎小球毛細血管內壓升高；③高脂血癥降低纖溶活性，發生腎小球毛細血管的血栓栓塞；④血液黏滯度增加，使紅胞聚集性增強，血流減慢，腎臟血流減少[5-8]。

2.3氧化應激 氧化應激是指機體在受到各種有害刺激時，機體高活性分子如活性樣簇（ROS） 產生過多，超出體內抗氧化系統的清除能力，使氧化系統與抗氧化系統平衡失調，從而導致組織細胞損傷。Susztak等通過體內外實驗發現高糖狀態下， 細胞內活性氧簇增加， 通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶和線粒體途徑導致促分裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK信號途徑）和caspase-3激活， 從而引起足細胞凋亡、白蛋白排泄增多和腎小球基質增多[9]。ROS還可激活足細胞上的NADPH氧化酶產生更多的ROS，從而形成惡性循環。NADPH氧化酶4（Nox4）是糖尿病早期腎臟ROS的重要來源，激活Akt/PKB及ERK1/2兩條信號通路，源自Nox4的ROS介導腎臟肥大及纖維結合蛋白生成增加[10]。

2.4炎癥反應 各種炎性細胞因子、黏附分子、趨化因子等明顯增多，可促進單核細胞和中性粒細胞與血管內皮細胞黏附，并誘導單核細胞趨化和激活單核細胞釋放各種細胞因子， 加重炎癥過程和腎臟損傷。腎臟單核細胞趨化蛋白（MCP-1）在生理條件下呈低水平表達， MCP-1可通過TGF-β1和細胞核調節因子-JB （NF-JB） 途徑促進腎小球纖維化， 導致腎臟病變。糖尿病模型中MCP-1在腎小球中高達，MCP-1的缺失可減輕蛋白尿及抑制nephrin表達下調。

2.5 ANGⅡ AngⅡ活性增強是DN的病因之一。AngⅡ不僅能夠影響腎小球血流動力學，而且對腎小球濾過屏障亦有直接損傷作用。血管緊張素Ⅱ的增加可以使腎小球內毛細血管襻壓力增加，拉伸腎小球內剩余足細胞，足細胞對牽拉的反應是增生能力下降。Yoo等在細胞實驗中發現， 在高糖環境下的足細胞AngⅡ表達增多，是由于底物血管緊張素原增多所致， 而適應性的AngⅡ受體1（AT1）增多又可進一步增強AngⅡ活性[11]。

2.6糖基化終末產物的生成 糖基化終末產物（AGEs） 是高糖狀態下葡萄糖與蛋白質、脂類和核酸發生一系列非酶性生化反應的產物。AGE受體（RAGE）在糖尿病小鼠的足細胞中高表達。由于腎臟是起著清除AGEs的作用，故AGEs聚集時首先損害腎臟。動物實驗證實，在患有糖尿病的動物腎臟中可以發現AGEs明顯增多，并且可見腎小球基底膜增厚、系膜基質增寬、腎小球硬化及腎間質纖維化等DN典型病理改變。

3 展望

綜上所述，足細胞具有獨特的結構和功能，其損傷是糖尿病發生及發展的重要因素，特別是在DN的早期。已發現多種因素可通過不同途徑引起足細胞損傷，導致DN的發生及進展。對致損傷因素的研究給臨床治療DN提供了新的思路，深入的研究足細胞損傷有望為DN 患者的病理生理機制研究和早期防治帶來新發展。

參考文獻：

[1]Farag YM，Al Wakeel JS.Diabetic nephropathy in the Arab Gulf countries[J].Nephron Clin Pract，2011，119（4）：c317-c322，c322-c323.

[2]Dallavestra M，Masiero A，Roiter AM，et al.Is podocyt injury relevantin diabetic nephropathy studies in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes，2003，52（4）：1031-1035.

[3]Ziyadeh FN，Wolf G.Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria in diabetic glomerulopathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）：39-45.

[4]SteffesMW，Schm idtD，M cCrery R，et al1 Glom erular cell number in normal subjects and in type 1 diabetic Patients[J].1 Kidney Int，2001，59（6）：2104-21131.

[5]Saito T，Abnormal lipid metabolism and renal disorders [J].Tohoka J Exp Med，1997，1 81（3）：321.

[6]Chen H C，Guh J Y，Chang J M，et al.Role of lipid control in diabetic nephropathy[J].Kidney Int Suppl，2005（94）：S60.

[7]Dubois D，Chanson P，Timsit J，et al.Remission of proteinuria following correction of hyperlipidemia in NIDDM patients with nondiabetic glomerulopathy[J].Diabetes Care，1994，17（8）：906.

[8]Wang Z，Jiang T，Li J，et al.Regulation of renal lipid metabolism，lipid accumulation，and glomerulosclerosis in FVB db/db mice with type 2 diabetes[J].Diabetes，2005，54（8）：2328.

[9]Siu B，Saha J，Sm oyerWE，et al1 Reduction in podocytedensity as a pathologic feature in early diabetic nephropathy in rodents：prevention by lipoic acid treatment[J].BMC Nephro， 2006，7：61.

[10]Gorin Y，Block K，Hernandez J，et al.Nox4 NAD（P）H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney[J].J Biol Chem，2005，280（47）：39616-39626.

[11]Yoo TH，L i JJ，Kmi JJ，et al1 Activation of the renin-angiotensin system with in podocytes in diabetes[J].Kidney In，t 2007，71（10）：1019-10271.

編輯/哈濤