婦科腫瘤術后并發靜脈血栓栓塞的形成機制及治療研究進展

摘要：靜脈血栓栓塞癥（VTE）是指在靜脈管腔內血液中纖維蛋白原凝集形成栓子，致使血管部分或全部堵塞的一類疾病，包括肺血栓栓塞癥（PE）和深靜脈血栓形成（DVT）。VTE具有高發病率和高致死率，同時也是婦科腫瘤的常見嚴重并發癥之一，婦科腫瘤及其術后引發的VTE形成病因是多因素的，在臨床上，對其做到早診斷、早預防和及時治療是改善預后的關鍵。本文通過對婦科腫瘤術后并發VTE的形成機制、高危因素及防治措施作了系統的闡述，為今后更好的防治VTE的形成與發展提供了依據。

關鍵詞：婦科腫瘤；靜脈血栓栓塞；形成機制；治療

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺動脈栓塞（PE）[1]。DVT和PTE實質上為一種疾病過程在不同部位、不同階段的變現。VTE具有高發病率和高致死率，同時也是婦科腫瘤的常見嚴重并發癥之一，因此臨床醫生對VTE患者進行早期及時準確地診斷和規范化治療具有重要的臨床意義。婦科腫瘤尤其是惡性腫瘤，由于其解剖位置的特殊性及治療等因素，更增加了其發生下肢深靜脈血栓（LDVT）的危險性。現對于婦科腫瘤術后并發VTE的機制、高危因素及其防治措施進行簡述如下。

1發病機制

1.1解剖因素 盆腔靜脈缺乏靜脈外鞘，使得其彈性減低，盆腔的中小靜脈只在它進入大靜脈前才有瓣膜，且超過1/3的經產婦還常有瓣膜功能不全。盆腔靜脈穿行在盆腔疏松的結締組織之中，受壓后易擴張，加之盆腔靜脈內血流緩慢，易發生血流瘀滯甚至逆流[2]。一般左側血栓較右側常見，主要是因為左下肢靜脈回流途徑較右側長而曲折[3]。

1.2腫瘤因素

1.2.1高凝狀態 腫瘤細胞可以直接激活凝血系統，誘導促凝因子產生，抑制血管內皮細胞、血小板、單核細胞及巨噬細胞的抗凝活性。腫瘤細胞的促凝活性（PCA）物質主要包括：釋放組織因子（TF）和產生癌促凝物質。TF是分子量約47KD的跨膜糖蛋白，是凝血級聯反應中的始動因子，通過與凝血因子Ⅶa結合形成復合物TF-VIIa ，激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，從而啟動內源性和外源性凝血系統[4]。此外，腫瘤細胞產生和釋放的腫瘤壞死因子-α （TNF-α）和白細胞介素（IL）-1β能增加內皮細胞合成纖溶酶原激活物抑制劑（PAI），同時還通過中和、降解血栓調節蛋白（TM）導致內皮細胞的抗凝作用減弱或消失，這些因素均可導致血液高凝[5]。

另外惡性腫瘤患者血漿中抗凝血酶Ⅲ及抗凝系統的重要輔因子蛋白S、蛋白C、血栓調節蛋白水平均明顯下降，這使機體抗凝作用降低。

1.2.2血管壁損傷 首先，腫瘤浸潤或直接侵犯血管腔。其次，多數惡性腫瘤患者存在的機體缺氧狀態。此外，腫塊壓迫、手術和介入治療器械對血管壁產生直接損傷。研究發現，腫瘤細胞還可分泌一種血管通透因子（VPF），使微血管通透性增加，導致血管外纖維蛋白原和血漿凝血蛋白的沉積，它們在腫瘤細胞促凝物質的作用下可以很快凝固。

1.2.3血流淤滯狀態 婦科腫瘤本身及腫大的淋巴結易侵犯鄰近的盆腔靜脈，并對靜脈壓力造成影響，引起血流緩慢及渦流形成。另外，腫瘤患者長期臥床或患者懼怕疼痛而不活動，從而使血液中活化的凝血因子清除減緩，內皮細胞缺氧受損，血小板活化聚集，血液黏滯度增加，易于靜脈血栓的形成。

1.3手術因素 婦科腫瘤的手術時間長、切除范圍大，這些特點是VTE形成的重要危險因素之一。①術前禁食、多次灌腸而補液不足，易導致脫水及血液濃縮。②手術范圍大，需進行盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結清掃的惡性腫瘤患者，易損傷血管壁及其周圍支持組織，可啟動內源性凝血系統；經陰道手術及腹腔鏡輔助陰式手術，患者取膀胱截石位，下肢靜脈受壓回流不暢，術后發生靜脈壁損傷。③麻醉時間長，麻醉時靜脈壁平滑肌松弛，使血管內皮細胞受到牽拉，暴露膠原纖維導致術后易發生VTE。④術后使用腹帶加壓、腹脹、尿潴留以及長時間半坐臥位，均可影響下肢靜脈回流。⑤對嚴重貧血及術中出血較多的患者常需輸入庫存血，庫存血中所含顆粒和細胞碎片較多，粘稠度較高。

1.4放化療因素 放療可能改變盆腔組織的結構，引起血流緩慢、血供欠佳；也可致血管破裂，并有致炎作用；Schreiber等[6]報道了放療引起的腋靜脈和鎖骨下靜脈栓塞的病例，這可能與放療直接損傷血管內皮有關，或放療導致了腫瘤細胞促凝炎性細胞因子的釋放。此外，化療藥物對血管壁產生一定的損傷。相關機制包括使促凝蛋白水平升高，抗凝蛋白水平下降，纖溶抑制，血小板活化增加，中性粒細胞粘附作用增強，蛋白W途徑抑制，腫瘤細胞溶解釋放促凝物質及細胞因子等。造成血栓前狀態，導致血栓形成。

1.5其他危險因素 根據2011年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南，腫瘤患者發生靜脈血栓的高危因素還包括：①年齡：一項在美國進行了25年的DVT前瞻性研究中發現，DVT的年發病率會隨年齡增高而遞增[7]；②腫瘤的分期：越晚期的腫瘤并發VTE的風險越高[8]；③外源性的雌、孕激素以及紅細胞刺激藥物可增加血栓的風險[9]；④醫源性靜脈穿刺以及置管對血管壁的損傷；⑤合并有嚴重感染、充血性心衰、呼吸衰竭等重癥；⑥肥胖（特別是BMI>35Kg/m2者）、吸煙等；⑦實驗室指標：血紅蛋白>100g/L，以及化療前血小板數>300×109/L、白細胞數>11×109/L；纖維蛋白酶升高（≥61l nmol/L）亦可增加VTE發病風險[10]。⑧研究表明，ABO 血型與VTE 之間存在相關性，VTE 患者中非 O型血人群患病率顯著高于 O 型[11]。

2預防和治療

2.1預防措施 NCCN指南建議所有成年癌癥住院患者在無禁忌證的情況下接受預防性抗凝治療[12]；同時建議行腹腔或盆腔手術的惡性腫瘤患者尤其是有既往靜脈血栓史、麻醉時間>2h、臥床時間>4d、腫瘤晚期和年齡>60歲之一的高危因素，在出院后應予不少于4w的預防性抗凝治療。術前、術后均預防性應用抗凝藥物可明顯減少DVT的發病率及死亡率。

行手術治療的婦科惡性腫瘤患者，在術前了解患者全身出凝血功能狀況，既往家族史，口服避孕藥史，有無嚴重感染，慢性靜脈機能不全等。灌腸后應及時補充水、電解質；術中操作時應輕巧細致，盡量減少組織損傷及出血；術后應囑患者抬高床尾，經常主動或被動地屈趾、踝、膝關節，鼓勵患者多翻身及早下床活動。

2.2治療 一旦確診DVT，囑急性期（7d內）患者絕對臥床休息，抬高患肢30°，膝關節屈曲10°～15°，腿稍外展，同時禁止盆腔檢查、按摩和擠壓患肢。目前DVT的治療主要包括抗凝、溶栓、祛聚等藥物治療，手術取栓和導管介入治療等。

2.2.1抗凝治療 NCCN推薦對那些無抗凝禁忌的住院患者選用低分子肝素（LMWH）、磺達肝素或普通肝素三者之一作為即刻治療，以及后續的長期維持抗凝治療。指南還推薦近端DVT或者PE患者和預防進展期或轉移性腫瘤患者復發性DVT的首選LMWH單藥治療，以及以LMWH作為長期維持治療（1類證據）。但肝素的應用有導致術中及術后出血增多的可能。

若選用華法林作為長期維持治療，在開始治療時華法林就需與普通肝素、LMWH或者磺達肝素重疊使用，起始每日監測INR，如INR值連續2d處于2～3之間則中斷靜脈用藥。長期維持時INR值控制為2.5（范圍為2～3），在劑量調整穩定后每1～2w監測INR。若以普通肝素維持則活化部分凝血活酶時間（APTT）應在正常對照的2.0～2.5倍。LMWH治療無需實驗監測。

2.2.2溶栓治療 臨床普遍是采用鏈激酶和尿激酶藥物經外周靜脈灌注，而以尿激酶應用最為廣泛。近年來，介入技術經導管直接溶栓迅速發展，其可使高濃度的溶栓藥物直接進入血栓中，達到最佳溶栓效果，并降低全身出血并發癥。

2.2.3祛聚療法 主要通過靜滴丹參、低分子右旋糖酐或口服雙嘧達莫、腸溶阿司匹林等藥物來擴充血容量、稀釋血液，達到降低血液黏稠度及防止血小板聚集的目的。

2.2.4手術治療 先通過手術將下肢深靜脈的血栓盡量取盡，再用溶栓療法溶解殘余血栓，并配合支持療法來預防血栓再形成，目前臨床上多采用Fogarty球囊導管取栓，其手術創傷和并發癥少，并能極大限度取盡血栓。

2.2.5介入治療 近年來經導管溶栓治療、機械性血栓清除術、球囊血管成形術（PTA）及支架置入術等血管內介入治療成為DVT的重要治療方法。由于惡性腫瘤可造成長期的高凝狀態，且需規范的放化療等多種致栓因素，合并DVT時，多數學者認為對髂靜脈大塊血栓高危人群最好常規放置下腔靜脈濾器。

綜上所述，婦科腫瘤患者因多種因素處于易栓狀態，VTE治療復雜且直接影響預后，減少術后 VTE 的危害重在預防和及時規范的治療。但目前仍有許多問題需進一步探索、解決，如長期接受抗凝治療的療效和安全性、合并血小板減少患者的抗凝治療及導管相關性DVT血栓復發的處理等。隨著相關研究的深入將會有更多的策略應用于臨床。

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編輯/申磊