維生素D在慢性丙型肝炎患者中的研究進展

摘要：維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，通過與維生素D受體（VDR）結合發揮其生物學效應。維生素D受體具有多態性，且分布較廣，除存在于骨骼、腎和腸道等組織細胞表面外，還廣泛存在于T淋巴細胞、B淋巴細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞表面。因此，除最初認識到的鈣磷調節作用以外，維生素D在免疫系統中有重要作用。維生素D在慢性丙型肝炎（CHC）肝損傷進程中扮演著重要角色。血清維生素D水平降低可能對肝臟炎癥活動與肝纖維化進程造成影響。在治療方面，維生素D亦可能影響CHC患者抗病毒治療的應答率，最近的研究表明，慢性丙型肝炎患者對干擾素治療應答率低，可能與其血清維生素D水平降低有關。在未來，維生素D能否作為一個可靠的無創性肝纖維化檢測指標，而補充維生素D能否提高抗病毒治療的持續病毒應答率，都需要更進一步的研究。

關鍵詞：維生素D；慢性丙型肝炎；肝纖維化

1維生素D簡介

維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，我們通常所說的維生素D包括維生素D2 （麥角骨化醇）和維生素D3（膽骨化醇）。前者存在于植物中，后者系由人體或動物皮膚中的7-脫氫膽固醇經日光中紫外線的光化學作用轉化而成。食物中的維生素D2在膽汁的作用下，在小腸刷狀緣經淋巴管吸收。皮膚合成的維生素D3直接吸收入血。維生素D2和D3在人體內都沒有生物活性，它們被攝取入血循環后與血漿中的維生素D結合蛋白（DBP）相結合后轉運到肝臟。維生素D在體內必須經過2次羥化作用后始能發揮生物效應。首先經肝細胞線粒體內的25-羥化酶系作用發生第一次羥化，生成25-羥維D3 [25-（OH）D3]，這個過程受飲食維生素D、25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3的負調節。25-（OH）D3是循環中維生素D的主要形式。循環中的25-（OH）D3與α-球蛋白結合被運載到腎臟，在近端腎小管上皮細胞線粒體中的1-α羥化酶CYP27b1作用下再次羥化，生成有很強生物活性的1，25-二羥維生素D，即1，25-（OH）2D3。在正常情況下，血循環中的1，25-（OH）2 D3主要與DBP相結合，對靶細胞發揮其生物效應[1-2]。

2維生素D與維生素D受體

1，25-（OH）2D3 通過與維生素D受體（VDR）結合發揮其生物學效應。維生素D受體具有多態性，且分布較廣，除存在于骨骼、腎和腸道等組織細胞表面外，還廣泛存在于T淋巴細胞、B淋巴細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞表面[3]。

維生素D受體分為核維生素D受體（nVDR）和膜維生素D受體（ mVDR）兩類。1，25-（OH）2D3作為配體與nVDR結合后引起后者構象改變，促使nVDR與維甲酸核受體（RXR）形成異二聚體。1，25-（OH）2D3能夠以VDR 非依賴性的方式作用于蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶通路、鈣通道等，引起細胞內Ca2+的快速變化以及bcl-2和c-jun等蛋白質的活化或去活化狀態，最終影響細胞增殖、分化和凋亡。目前認為非基因效應是作用于免疫細胞的始動階段，可能對核受體介導的后續基因組效應起重要的調控和輔助作用[4]。

3維生素D與肝纖維化

肝星狀細胞（hepatic stellate cell， HSC）是各種原因的肝纖維化發生發展的關鍵細胞。在各種損傷因子作用下HSC由無活性儲脂細胞激活為有活性的成纖維細胞， 激活的HSC最顯著標志是α-SMA的表達，可合成大量的細胞外基質特別是1型膠原在肝組織沉積而引起肝纖維化[5]。HSC還可表達基質金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑，MMP具有降解細胞外基質的作用，TIMP則抑制MMP的活性，因此對肝纖維化的發生發展都有重要作用[6]。

最近，通過向動物體內注射內毒素誘發其發生炎癥性肝損傷，再通過維生素D發出信號激活VDR，最終監測肝損傷程度較對照組有所減輕[7]。Timms等通過對171名健康人群的MMP9、TIMP-1及維生素D水平進行檢測，發現其體內MMP9水平與維生素D水平呈負相關。

關于非膽汁淤積型慢性肝炎與各種原因所致的肝硬化患者體內維生素D水平測量的研究，有著爭議性的結論。有研究顯示無論是慢性肝炎患者還是在肝硬患者，其體內的25-（OH）D3均處于正常水平；而另外的研究則證實其體內25-（OH）D3明顯降低。Arteh等對118例慢性肝病患者進行調查，發現維生素D缺乏癥的患病率高達92%。相較于非肝硬化患者，肝硬化患者中維生素D缺乏癥的發生更常見。可以推測，隨著肝硬化的進展，肝細胞的25-羥化作用逐步減低，可導致25-（OH）D3水平較低。最近一項研究發現，經活檢確診為非酒精性脂肪肝，且肝細胞具有完全代償能力的患者存在血清25-（OH）D3降低現象，并且確定本病的組織學特性和低25-（OH）D3水平之間存在獨立相關性。相應地，Nobili等人通過對一組患有非酒精性脂肪肝的患兒進行研究后證實，維生素D水平與非酒精性脂肪肝的嚴重程度呈負相關。所有上面所提到的數據均表明維生素D與肝臟纖維化發生及進展有著潛在的相關性。

4維生素D與丙肝

最近Petta等研究證實了維生素D水平在慢性丙型肝炎患者（CHC）中的變化及其意義。通過多變量相關性分析研究證實低25-（OH）D3水平與女性及高炎性活動存在獨立相關性。通過對34例CHC患者及8例對照組成員組織表達的CYP27A1和CYP2R1、肝25-羥化酶進行化學免疫法檢測后發現，CYP27A1的表達程度與維生素D的水平呈正相關，與肝臟的炎癥壞死程度呈負相關。最終研究者證實低血清25-（OH）D3水平與CHC的嚴重程度有相關性。

目前公認的CHC治療方案為聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）+利巴韋林（RBV）聯合抗病毒治療，聯合治療確實在很大程度上提高了CHC患者持續病毒應答率（SVR），但也存在花費高及耐受性較差等缺點。此外，約多于50%的患者處于病毒攜帶狀態，對于抗病毒治療可能出現持續無應答，因此，對于上述患者早期停止治療是必要的，以避免不必要的副作用開支。丙型肝炎病毒基因型、基線病毒載量，年齡，體重，種族，性別，肝組織學，基線γ-谷氨酰轉肽酶的水平，基線丙氨酸氨基轉移酶的水平和胰島素抵抗等是目前所知將會對抗病毒治療效果造成影響的因素。而早期病毒動力學監測已被證明對預測長期治療結果是有效的。為提高攜帶者的持續病毒應答率，有幾種藥物，如金剛烷胺，水飛薊賓，水飛薊素，親環素抑制劑和硝噻醋柳胺被嘗試與PEG-IFN和利巴韋林單獨或組合使用，盡管有諸多副作用，上述藥物有可能被應用于CHC的治療。在對PEG-IFN和RBV治療CHC治療效果及影響因素的研究中發現，維生素D對PEG-IFN和RBV聯合抗病毒治療有潛在的積極作用。當然，這可能與維生素D的免疫調節功能有關。維生素D通過與巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞表面的VDR結合，激活上述免疫細胞對病原體產生免疫應答。因此，當維生素D水平降低時可能導致降低T細胞的反應能力，導致病原體入侵或是病毒復制增強。維生素D的直接抗病毒活性機制，尚未完全清楚，維生素D2可能作用于NS3-4A絲氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶等內部核糖體進入位點， 從而抑制RNA和蛋白質合成，因此達到直接抗病毒作用。

Petta等人對167例采用PEG-IFN聯合RBV抗病毒治療的CHC患者進行研究，其中70名患者產生持續病毒應答，而低血清25-（OH）D3，低膽固醇和肝臟大范圍脂肪變性被發現是SVR獨立的負相關因素。在以PEG-IFN為基礎治療而低病毒應答率患者，其血清25-（OH）D3則低于正常。SaifAbu-Mouch等在對72例CHC患者進行的隨機對照試驗中，得出了相同的結論。將72例CHC患者隨機分為兩組，試驗組為標準抗病毒治療+口服維生素D，對照組為標準抗病毒治療，結果顯示實驗組較對照組而言，早期則出現持久應答，且持久應答率明顯高于對照組。

從上述所有數據中我們不難看出：對于CHC患者，其血清維生素D水平與抗病毒治療效果之間存在著必然的聯系，可能維生素D在丙肝病毒清除方面具有潛在的調節作用。最近有研究顯示移植前存在血清25-（OH）D3降低的患者，移植后發生急性排斥反應的風險將增高，而在移植后日常補充維生素D則有可能阻止急性排斥反應的發生。

總之，血清維生素D在人體具有多效性，除了通常所知的調節人體內鈣磷平衡、促進骨骼生長等作用外，在調節免疫、抗纖維化等方面仍存在重要地位，我們仍然不確定是否25（OH）D3或VDBP能作為可靠的無創性肝纖維化標志物。但對于維生素D缺乏的CHC患者，補充維生素D是一個很好的治療方法，能夠提高標準抗病毒治療的療效，甚至具有抗纖維化的作用，能延緩病程進展，而維生素D補充劑能否與PEG-IFN及RBV聯合用于CHC的治療，成為新的標準治療方案則需要進行更多研究來證實。

參考文獻：

[1]Daniel Bikle.Nonclassic actions of Vitamin D [J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94：26-34.

[2]Adrian F，Gombart.The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection[J].Future Microbiol，2009，4，1151-1165.

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[5]Friedman SL.Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital，Boston.The cellular basis of hepatic fibrosis.Mechanisms and treatment strategies[J].N Engl J Med，1993，328：1828-1835.

[6]Knittel T，Mehde M，Grundmann A，et al.Expression of Matrix metalloproteinases and their inhibitors during hepatic tissue repair in the rat[J].Histochem Cell Biol，2000，113：443-453.

[7]R.Evans.AASLD[J].The Liver Meeting，2008.

編輯/張燕