淺談β—內酰胺類抗生素的藥物不良反應

摘要：本文從青霉素類和頭孢菌素類的藥物不良反應兩方面來全面闡述β-內酰胺類抗生素的藥物不良反應，促進臨床合理使用β-內酰胺類抗生素，避免和減少藥物的不良反應的發生，保證患者用藥安全、有效、合理。

關鍵詞：β-內酰胺類抗生素；青霉素類；頭孢菌素類；藥物不良反應

β-內酰胺類抗生素系指化學結構具有β-內酰胺環的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素類與頭孢菌素類，以及新發展的頭霉素、硫霉素類、單環β-內酰胺類等其他非典型β-內酰胺類抗生素[1]，此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優點，其廣泛應用有效地控制了細菌感染性疾病對人類的威脅。但是由于其制劑在生產貯存和使用過程的氧化和還原水解生成的微量產物致使藥物具有兩重性：藥物既能治病也能致病，亦即治療效果和不良反應。藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應。藥品不良應主要包括副作用、毒性作用、后遺作用、變態反應、繼發反應、特異質反應、藥物依賴性致畸、致癌、致突變作用等[2]。影響藥物不良反應的主要因素主要是個體差異、性別、年齡、遺傳、給藥方法、給藥途徑、用藥時間、給藥劑量、濃度等[3]。

1青霉素類的藥物不良反應

青霉素G是最早應用于臨床的青霉素類抗生素，由于它具有殺菌力強、毒性低、價格低廉、使用方便等優點[4]，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥，但青霉素性質不穩定，不耐酸、不耐青霉素酶，青霉素制劑容易降解生成青霉噻唑蛋白、青霉烯酸或6-APA高分子聚合物等致敏劑而引起過敏反應，青霉素很少引起真正的中毒反應，但各類青霉素都是較強的致敏劑，青霉素的常見不良反應如下。

1.1變態反應 變態反應是青霉素類最常見的不良反應[5]，發生率最高可達5%～10%，在各種藥物中居首位。以皮膚過敏（蕁麻疹、藥疹等）和血清病樣反應較多，但一般不嚴重，停藥后可消失。最嚴重的是過敏性休克，多在注射后數分鐘內發生，癥狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體強直、最后驚厥，搶救不及時可造成生命危險。各種給藥途徑或應用各種制劑都能引起過敏性休克，但以注射用藥的發生率最高。過敏反應的發生與藥物劑量大小無關，對本品高度敏感者，即使極微量亦能引起休克。

青霉素抗原決定簇具有多樣性，包括主要和次要抗原決定簇，側鏈抗原決定簇以及由β-內酰胺環與側鏈結合而成等。青霉素過敏患者血清中存在核特異性抗體和側鏈特異性抗體等，有的可識別母核結構，有的僅識別側鏈結構，亦即青霉素類抗生素間可存在完全交叉過敏反應，也可存在部分交叉，甚至無交叉過敏反應，對過敏患者可根據藥物結構尤其是側鏈結構恰當選擇本類藥物[6]。

青霉素過敏反應的診斷方法包括皮試，放射免疫吸附試驗（RAST）、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）和淋巴細胞轉化試驗（LTT）等，最常用的是皮試方法。注入體內可致癲癇樣發作，大劑量長時間注射對中樞神經系統有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停藥或降低劑量可以恢復。為防止各種過敏反應，用藥前應詳細詢問病史，包括用藥史，藥物過敏史，家屬過敏史，并進行青霉素皮膚過敏試驗。應用青霉素及皮試時應作好過敏反應急救準備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物，以便一旦發生過敏反應，能及時治療。

1.2赫氏反應 青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病、雅司鼠咬熱、炭疽等疾病時，可有癥狀加劇的現象，稱為赫氏反應，此反應一般發生于青霉素開始治療后6～8 h，于12～24 h消失，表現為全身不適、寒戰、發熱、咽痛、肌痛、心跳加快等。同時可有病變加重現象，甚至危及生命，此反應可能是大量病原體被殺死后釋放的物質（異性蛋白、內毒素等）所引起的[7]。

1.3胃腸道反應 口服半合成青霉素引起舌炎、胃炎、惡心嘔吐、腹瀉等。全身給藥有時也可引起惡心、食欲不振等反應[8]。

1.4腎損害 近年來關于β-內酰胺類抗生素腎損害的報道逐漸增多[9]，β-內酰胺類抗生素尤其是青霉素類、頭孢菌素類藥物，可通過多種機制導致腎臟損害[10]。因此在臨床應用中應該嚴格掌握用藥指征，對于腎功能不全患者，應根據藥物的代謝特點、患者的肝腎功能及感染情況，合理選擇β-內酰胺類抗生素，避免其對重要臟器的嚴重損傷.。

1.5其他 肌肉注射可產生局部疼痛、紅腫和硬結；劑量過大或靜脈給藥過快可對大腦皮層產生直接刺激作用；鞘內注射可引起腦膜或神經刺激；大劑量青霉素鉀鹽或鈉鹽靜脈滴注可引起明顯的水、電解質紊亂，特別是腎功能下降的患者可引起高血鉀癥或高血鈉癥，甚至引起心臟功能抑制，長期應用可引起耐藥菌株、真菌等引起的二重感染。

2頭孢菌素類的藥物不良反應

頭孢菌素類抗生素是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側鏈而制成的半合成抗生素[11]，本類抗生素抗菌、譜廣、殺菌力強，對胃酸及對β-內酰胺酶穩定，毒性較青霉素小。頭孢菌類抗生素，根據其抗菌特點和臨床應用不同，可分為四代頭孢菌素。第一代頭孢菌素主要用于耐藥金葡萄菌所致的感染，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用最強，對腎有一定的毒性。第二代頭孢菌素多用于治療大腸桿菌、克雷佰菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的各種感染，是尿路感染的常用藥。第三代頭孢菌素對革蘭氏陰性桿菌的作用最強，且對腎基本無毒性，多用于治療尿路感染重癥以及危及生命的敗血癥。第四代頭孢菌素對酶高度穩定，主要用于對第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌引起的重癥感染，對大多數厭氧菌有抗菌活性。

2.1過敏反應 盡管頭孢菌素類藥物的過敏反應低于青霉素類藥物，但該類藥物所致的嚴重過敏反應，不容忽視[12]。頭孢菌素可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、血清樣反應、血管神經水腫、過敏反應等[13]。頭孢菌素的過敏反應類似青霉素休克反應，兩類藥物間呈現不完全的交叉過敏反應。一般地說，對青霉素過敏者約有10%～30%對頭孢菌素過敏，而對頭孢菌素過敏者絕大多數對青霉素過敏，需要警惕。

2.2胃腸道反應和菌群失調 有資料報道頭孢菌素類引起的胃腸道不良反應發生率為5.1%[14]，表現為惡心、嘔吐、食欲不振等反應。本類藥物強力地抑制腸道菌群，可致菌群失調，引起維生素B和K缺乏。也可引起二重感染，如假膜性腸炎，念珠菌感染、尤以二、三代頭孢菌素為甚。

2.3肝毒性 頭孢菌素類引起的肝毒性主要表現為一過性肝功能減退表現，如血清膽紅素、轉氨酶升高及肝功能異常[15]。有的患者可出現鞏膜和皮膚黃染等。

2.4造血系統毒性 偶可致紅細胞或白細胞減少，血小板減少，嗜酸性粒細胞增多等。可有低疑血酶原血癥，伴有或不伴有出血，易發生于老年、衰弱的患者[16]。

2.5腎損害 大多數的頭孢菌素由腎排泄，偶可致血液尿素氨，血肌酐值升高，蛋白尿等[17]。頭孢菌素與高效利尿藥，或氨基苷類抗生素合用，腎損害顯著增強。腎功能不全者由于多種原因引起腎小球嚴重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調節水電解質、酸堿平衡方面出現紊亂，而老年人的藥物清除率相對下降，也易發生藥物在體內蓄積[18]，因此，腎功能不全患者和老年患者要慎用頭孢菌素類抗生素。

2.6凝血功能障礙 所有的頭孢菌素都能抑制腸道菌群產生維生素K，因此具有潛在的致出血作用[19]。而具有硫甲基四氮唑側鏈的頭孢菌素尚在體內可干擾維生素K循環，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機制，而導致明顯的出血傾向。另外，在7位C原子的取代基中有COOH基團的頭孢菌素可抑制血小板凝集，使出血傾向更加嚴重，凝血功能障礙的發生與用藥量，用藥療程直接相關。

2.7與乙醇聯合應用產生雙硫侖樣反應 雙硫侖（disulfiram）為戒酒硫類藥物的通名，又稱戒酒硫、雙硫醒，是一種治療慢性乙醇中毒和乙醇中毒性精神病的藥物。雙硫侖可抑制乙醛脫氫酶、多巴胺B羥化酶，使乙醛不能轉化為乙酸，致使體內乙醛濃度升高，產生不適，亦可使體內兒茶酚胺減少，引起血壓下降、口干、出汗。含甲硫四氮唑基團的頭孢菌素有類雙硫侖的功能，當與乙醇（即使很少量）聯合應用時，也可引起體內乙醛蓄積而出現\"乙醛蓄積綜合征\"。隨著頭孢菌素類抗生素在臨床中廣泛應用和人們飲酒率的增多，臨床出現了使用頭孢菌素類藥物后飲酒發生雙硫侖樣反應的發生率較高[20]，可能頭痛、頭暈、眩目、惡心、嘔吐，面色潮紅、全身皮膚濕冷及血壓下降等反應[21]，因此應用頭孢菌素類的患者在用藥期間及用藥后5 d內應避免飲酒。

3結論

β-內酰胺類抗生素通過共價鍵與細胞壁合成有關的青霉素結合蛋白（PBPs）結合，而抑制細菌細胞壁的合成，選擇性好，是最重要的一類抗感染藥物。隨著β-內酰胺類抗生素臨床應用的增多，其可能所致的不良反應，應引起臨床醫生的高度重視，注意合理使用β-內酰胺類抗生素，重視患者用藥過程中的臨床監護，從而促進臨床科學安全用藥。對β-內酰胺類藥物在臨床上的使用需要不斷的研究，既要增強藥效和治療效果，也要向著減少不良反應的方向努力。

總而言之，β-內酰胺類藥物在臨床上治療防止感染疾病的方向具有十分重要的意義，只有不斷地加快相關的研究，加強理論和實踐相結合，在發揮最大的藥效同時，盡量將其引起的藥物不良反應降到最低，從而真正做到使患者用藥安全、可靠。

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