恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌的臨床研究

摘要：目的 觀察恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法 2011年10月～2014年2月總共40例原發(fā)性肝癌患者入組，隨機(jī)分為恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療組及TACE序貫微波消融對(duì)照組。比較兩組患者腫瘤治療至進(jìn)展時(shí)間（TTP）、臨床獲益率、生活質(zhì)量（QOL）、治療前后外周血血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平變化。結(jié)果 治療組患者TTP延長、14d后治療組外周血VEGF水平與對(duì)照組比較下降明顯，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組臨床獲益率83.33%，對(duì)照組為77.27%，治療組臨床獲益率稍優(yōu)于對(duì)照組，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，QOL兩組患者均有改善，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌能夠有效改善患者臨床療效。

關(guān)鍵詞：恩度TACE微波消融；原發(fā)性肝癌；TTP臨床獲益率；QOLVEGF

肝癌因其惡性程度致病情進(jìn)展快，治療難度大，療效差。目前的傳統(tǒng)手術(shù)治療，放化療，以及介入治療已經(jīng)到了一個(gè)瓶頸的時(shí)期，如何尋找新的突破點(diǎn)是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。其中，腫瘤新生血管因素已經(jīng)被日益重視起來。在TACE及微波消融治療過程中及治療后加入抗血管生成治療藥物--恩度（重組人血管內(nèi)皮抑素），有可能使得治療更為有效。我們從2011年10月以來，采用恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌，取得一定的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇于2011年10月～2014年2月我科住院治療的總共40例臨床或病理確診原發(fā)性肝癌患者。男28例，女12例；年齡31～75歲。肝功能Child分級(jí)：A級(jí)22例，B級(jí)18例；隨機(jī)將40例患者分為治療組（18例）和對(duì)照組（22例），兩組病例資料的分期、性別、年齡、身體狀況評(píng)分、肝功Child分級(jí)等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均進(jìn)行2個(gè)周期以上介入治療。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床或病理確診的原發(fā)性肝癌（HCC）的患者；②經(jīng)CT或MRI檢查，HCC為結(jié)節(jié)型或巨塊型，病灶的雙徑可測量；③年齡18～75歲，身體狀況評(píng)分ECOG 0～2，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④受試者無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、腎功能及心臟功能基本正常者。

1.3方法

1.3.1對(duì)照組（TACE序貫微波消融） 將導(dǎo)管超選至腫瘤的供血?jiǎng)用}，給予超液態(tài)碘化油（用量ml：腫瘤橫徑cm×1.5）+中藥鴉膽子油乳30ml。進(jìn)行TACE治療，每28d為1個(gè)周期。

1.3.2治療組（恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融） 將導(dǎo)管超選至腫瘤的供血?jiǎng)用}，給予超液態(tài)碘化油（用量ml：腫瘤橫徑cm×1.5）+中藥鴉膽子油乳30ml+恩度注射液15mg（煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限公司）進(jìn)行TACE治療，在TACE治療后第2～14d靜滴恩度注射液15mg/次，1次/d，每28d為1個(gè)周期。

1.3.3微波消融治療 兩組均予TACE后7d肝功能好轉(zhuǎn)后序貫予以肝癌微波消融。輻射功率50～60W，時(shí)間300～800s。對(duì)于直徑≤2.0cm的結(jié)節(jié)，采用單針一次原位滅活；直徑2.0～4.0cm的結(jié)節(jié)，采用雙針一次原位滅活；大于4.0cm的結(jié)節(jié)多針多次滅活[1]。

1.4隨訪與觀察 ①生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）；②肝臟增強(qiáng)CT檢查：多層螺旋CT掃描評(píng)價(jià)病灶大小，臨床獲益率：CR+PR+SD/總例數(shù)×100%；③檢測外周血VEGF水平；④腫瘤治療至進(jìn)展時(shí)間（TTP）：自判定臨床獲益之日開始，每1個(gè)月定期隨訪1次，每2個(gè)月復(fù)診1次，以觀察有效或穩(wěn)定患者的TTP。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件包分析處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1生活質(zhì)量評(píng)分（QOL） 根據(jù)萬崇華[2]等制訂的肝癌患者生活質(zhì)量測定量表，2個(gè)周期治療前后評(píng)價(jià)，該量表包括4個(gè)領(lǐng)域共22個(gè)條目，即軀體功能和心理功能各6個(gè)條目，癥狀/副作用和社會(huì)功能各5個(gè)條目。分值越高說明患者的功能狀態(tài)越好，生活質(zhì)量越高。兩組患者經(jīng)治療后均較治療前明顯改善（P<0.001），而兩組間治療后QOL均有改善，但兩組間差別無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2臨床獲益率 近期客觀療效判斷依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。于介入前及2個(gè)周期介入治療后多層螺旋CT掃描評(píng)價(jià)病灶大小，按臨床獲益率計(jì)算：CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。治療組臨床獲益率稍優(yōu)于對(duì)照組，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.006，P=0.937），見表2。

2.3外周血VEGF水平 外周血VEGF濃度的檢測采用雙抗夾心ELISA法，每個(gè)周期治療前和恩度開始治療后7d、14d檢測。兩組患者術(shù)前VEGF濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.928，P=0.359），術(shù)后7d均有明顯升高，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.459，P=0.649），術(shù)后14d檢測，兩組濃度均明顯下降（P<0.001），治療組14d后外周血VEGF水平與對(duì)照組比較下降明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.096，P=0.043），見表3。

2.4腫瘤治療至進(jìn)展時(shí)間（TTP） 采用Kaplan-Meier生存分析，對(duì)照組TTP約為28w，治療組約為34w，兩組TTP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

我們既往采用中藥鴉膽子油肝動(dòng)脈灌注+超液化碘油栓塞治療（中藥TACE治療）療效與化療藥物灌注+栓塞治療療效相當(dāng)，但肝功能損害明顯減輕，患者生存質(zhì)量得到有效改善[3]。微波消融（PMCT）治療腫瘤成熟于20世紀(jì)90年代初，日本學(xué)者Seki等開創(chuàng)了超聲引導(dǎo)下微波消融治療肝癌的臨床應(yīng)用[4]。我們采取TACE序貫微波消融（PMCT）聯(lián)合治療，充分發(fā)揮各自的優(yōu)點(diǎn)，最大程度增加治療效果。本課題兩組患者生存質(zhì)量較治療前均有改善，但組間比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與兩組均采取中藥灌注+栓塞治療，微波消融相對(duì)局限，正常肝臟得到有效保護(hù)，肝功能損傷相對(duì)恢復(fù)較快有關(guān)。

TACE序貫微波消融治療療效確切，但治療過程中及治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移影響其療效的進(jìn)一步提高。新生血管的形成及VEGF的表達(dá)對(duì)栓塞后側(cè)支循環(huán)的建立、殘癌組織血供重建起到了重要的作用[5]。TACE及PMCT在破壞腫瘤血管的同時(shí)也可能上調(diào)VEGF，從而促進(jìn)新生腫瘤血管形成，進(jìn)而引起殘存腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、甚至新瘤灶的生成。阻斷VEGF介導(dǎo)的術(shù)后血管新生，很可能是優(yōu)化療效的有效手段。Folkman博士1971年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上首先提出了腫瘤生長依賴血管形成的概念[6]。血管內(nèi)皮抑素通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)發(fā)揮抗血管生成作用[7]。杜國芳[8]等證實(shí)：接種腫瘤當(dāng)日開始給藥能體現(xiàn)恩度抗腫瘤作用；而接種腫瘤前和腫瘤開始生長后給藥不能體現(xiàn)恩度抗腫瘤效果。據(jù)此我們選擇TACE當(dāng)日即使用恩度注射液15mg動(dòng)脈灌注，TACE治療后第2～14d靜滴恩度注射液15mg Qd，每個(gè)周期治療前和介入開始治療后（即恩度治療后）7d、14d檢測外周血VEGF的表達(dá)，兩組患者治療后7d左右VEGF表達(dá)水平最高，在14d后明顯下降，隨著恩度治療時(shí)間延長，恩度治療組在治療后14d外周血VEGF水平與對(duì)照組比較下降尤其明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前，國外有原發(fā)性肝癌化療聯(lián)合抗血管生成治療藥物取得公認(rèn)進(jìn)展的相關(guān)報(bào)道。國內(nèi)也有應(yīng)用恩度肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合介入化療栓塞治療中晚期肝癌近期療效提升[9]，但單次動(dòng)脈灌注劑量有限，療效相應(yīng)有限。我們?cè)赥ACE序貫微波消融治療過程中及治療后加入抗血管生成治療藥物--恩度并足量靜脈輸注，通過本研究我們觀察到治療組臨床獲益率為83.33%，而對(duì)照組為77.27%，治療組較對(duì)照組臨床獲益率有提高，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮樣本量少有關(guān)，仍需增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。對(duì)照組腫瘤治療至進(jìn)展時(shí)間約為28w，治療組約為34w，兩組TTP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。恩度聯(lián)合TACE序貫微波消融治療原發(fā)性肝癌能夠有效改善患者臨床療效，值得我們?cè)谂R床中進(jìn)一步推廣使用，并通過觀察樣本量的增加，更加客觀準(zhǔn)確的評(píng)估其遠(yuǎn)期療效。

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