ACEI聯合ARBs在降低糖尿病腎病患者腎損害中的作用探討

摘要：目的 擬對血管緊張素I轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors， ACEI）以及血管緊張素II受體抑制劑（angiotensin receptor blocks， ARBs）在改善糖尿病并發腎病患者腎功能的機理進行研究和探討。方法 本院收治的糖尿病合并腎病患者44例，其中伴高血壓患者40例（91%），高血脂21例（48%），缺血性心肌病5例（11%）。入院時尿蛋白\"+\"2例，\"++\"31例，\"+++\"11例。治療：入院后采用卡托普利（Captopri）及氯沙坦（Losartan）治療，每3h測一次血鉀濃度，每8h尿檢一次。記錄：記錄1w內患者血鉀波動情況及尿檢情況。動物實驗：80只SD糖尿病模型大鼠隨機分為ACEI聯合ARBs治療組，ACEI治療組，ARBs治療組及對照組，每組20只。通過文獻查得用藥劑量后分別給予各用用藥，對照組給予生理鹽水，每4h收集大鼠尿液1次檢查蛋白情況。分別于1w，2w后每組取10只大鼠灌注取腎，切片行HE染色后觀察并記錄腎小球、近曲小管、遠曲小管和集合管改變。結果 采用ACEI及ARBs聯合治療患者在1w內尿蛋白明顯好轉，陰性為37例（84%），7例（16%）為\"+\"。ACEI及ARBs聯合治療SD糖尿病模型大鼠腎小球形態正常，近曲小管與遠曲小管形態均正常，血管基底膜完整。ACEI組腎小球形態正常，近曲小管與遠曲小管呈輕度攣縮狀，血管基底膜正常。ARBs組與對照組腎小球形態顯著改變，近曲小管與遠曲小管均發生明顯迂曲，血管基底膜局部缺失。結論 ACEI聯合ARBs通過緩解血管平滑肌痙攣改善腎小球，近曲小管與遠曲小管的濾過率，改善并保持了血管基底膜的完整，從而減少了蛋白的濾出，達到治療蛋白尿的目的。

關鍵詞：ACEI；ARBs；糖尿病

隨著生活水平的提高，糖尿病日漸成為一種新的\"流行病\"，糖尿病的各并并發癥嚴重影響著患者的生活和健康。血糖增高后，腎小球內的氧自由基也相應增多，對血管內皮細胞和基底膜產生損傷，刺激腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system， RAS），使得近曲小管-腎小球-遠曲小管產生痙攣，血液流經時間增長而加重蛋白尿的產生，ACEI與ARBs聯合用藥治療糖尿病腎病已有報道[1，2]。本研究以抑制RAS的ACEI以及ARBs對糖尿病性腎病患者進行治療，并進行了一系列動物實驗，取得了良好的效果。

1臨床資料

本研究著重于糖尿病性腎病的治療，在選擇臨床資料上糖尿病發現時間一定要早于腎病的發病時間，即首次發現糖尿病時尿蛋白呈陰性，并排除其他原因所致的腎病。而糖尿病的I型與II型均可考慮，其目的在病理變化的單一化，以便于分析。蛋白尿是糖尿病嚴重的并發癥之一，長期大量蛋白尿除造成低蛋白血癥外，還可造成腎小球和腎小管的毒性和炎癥反應。

2藥物的選擇

ACEI以及ARBs目前是治療心血管疾病的一線藥物[3-5]，其機理在于抑制RAS的鏈式反應，阻斷血管緊張素的生成及其與受體結合，成其是血管緊張素II（angiotensin II， AngII），AngII的生理作用90%是通過激動AT1產生的。主要作用有以下4點：①AngII直接促進全身微動脈收縮，使血壓升高，也可促進靜脈收縮，使回心血量增多。②AngII作用于交感神經末梢的突觸前AngII受體，使交感神經末梢釋放遞質增多。③AngII作用于中樞神經系統下丘腦、延腦部神經元，前者通過丘腦-垂體系統促進神經垂體釋放血管升壓素，并增強腎上腺皮質釋放激素的分泌和作用，后者使頸動脈竇壓力感受器敏感性降低，交感縮血管中樞緊張加強。④AngII強烈刺激腎上腺皮質球狀帶合成和釋放醛固酮，促進腎小管對Na+的重吸收。

而ACEI是針對性抑制血管緊張素轉經酶，使得血管緊張素I不能轉化為血管緊張素II。ARBs則是抑制了AngII與受體結合，從而進一步抑制了AngII的作用。并發有腎病的糖尿病患者往往伴有其它的并發癥，因此在用藥時要考慮到所選藥物與治療糖尿病的藥物是否有沖突，如β受體抑制劑會加重胰島細胞的抑制而不作為糖尿病伴腎病以及高血壓病的選擇藥物。在副作用的考慮上，ACEI會使小部分患者產生一時性蛋白尿，高血鉀，竇性心動過緩，頭痛等并發癥，但其隨著用藥時間延長而消失。比較嚴重的并發癥有血管神經性水腫，咽不適，刺激性干咳等，有呼吸道疾病者需加以ARBs進行緩解。

ARBs可減少骨骼肌血管微阻力，調節血流，改善胰島抵抗。氯沙坦實驗證明，ARBs對糖代謝有益[6]。

在藥物的相互作用上，ACEI與利尿藥合用時54%的患者產生低血壓狀態。與保鉀類藥物合用時83%的患者產生高鉀血癥[7]，在腎病持續時間較長，程度嚴重的狀態下，使用ACEI一定要做好血鉀的監測，與ARBs合用時能減少高鉀血癥的發生概率。

3臨床床用藥原則

對伴有高血壓性心臟病的糖尿患者和非糖尿患者均能適用，一但發生腎衰和心衰時反易產生血肌酐升高，因此必須慎用。在用于糖尿病腎病的患者時一般口服給藥，若之前服用利悄藥則須停止服用。對ACEI敏感的患者第一次服用可導致血壓驟降，因此第一次給藥最好在睡前，且低劑量（10mg/d）開始服用，緩慢加至正常劑量（50mg/d）。

4動物實驗驗證藥理作用

ACEI對心臟的保護作用已在大鼠實驗中進行過[8]，相對于臨床效果，動物實驗能精確地掌握藥物作用的部位和時間，能更好的探尋藥物作用效果。本實驗采用SD糖尿病模型鼠進行腎病的檢測和治療觀察，為進一步探妹ACEI和ARBs作用的機理打下了基礎。

5結果

5.1 44例糖尿病腎病患者ACEI聯合ARBs治療效果，見表1。

由表1可見，ACEI聯合ARBs對糖尿病腎病治療效果明顯，蛋白尿陰性率在3～5d時顯著上升，治療中發生一過性高血鉀的比例上升，由于與ARBs聯合用藥，高血鉀很快得到控制。

5.2 80只SD糖尿病模型大鼠尿蛋白率及腎單位變化情況，見表2。

由表2可見，ACEI聯合ARBs組尿蛋白陰性率及腎單位迂曲率明顯好于其它三組（P<0.05），ACEI組及ARBs組明顯好于對照組（P<0.05）。

6結論

通過臨床效果與動物實驗，ACEI聯合ARBs能有效地控制糖尿病腎病的發病及進展，副作用發生率低，其機理是通過抑制RAS系統改善腎近曲小管，腎小球及腎遠曲小管的血管迂曲狀態，保護血管基底膜，減少血Na+重吸收，進一步降低RAS的鏈式反應。

參考文獻：

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[8]李婧，王佩顯，曹麗，等.ACEI對過量飲酒大鼠心臟的保護作用[J].山東大學學報（醫學版），2010，48（6）：22-25.編輯/孫杰