Survivin基因—病理性瘢痕基因治療的一個潛在靶點

摘要：生存素基因（Survivin gene）是新近發現的凋亡抑制基因，屬凋亡抑制蛋白（Inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族的成員，能促進成纖維細胞增殖、血管生成并抑制細胞凋亡。它與抑癌基因PTEN關系密切，與另一種凋亡抑制因子B細胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）有協同作用，與連接蛋白43（Cx43）表達下降呈正相關，它還能促使腫瘤細胞產生凋亡信號受體配體（FasL）而進行免疫攻擊。對Survivin基因的深入研究將為瘢痕的治療開辟一個新的方向。

關鍵詞：Survivin；病理性瘢痕；瘢痕癌；表達

創傷修復的必然結果是瘢痕形成，而通常過度修復會引起成纖維細胞功能的異常，進而導致病理性瘢痕的形成。同時，瘢痕組織可以在各種長期外界條件刺激下發生惡性轉變成為皮膚瘢痕癌（Skin scar carcinoma，SSC）。生存素基因（Survivin gene）是凋亡抑制蛋白（Inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族的成員，其被證實在病理性瘢痕、瘢痕癌中與多種基因、蛋白有關。其凋亡機制的研究及其促進病理性瘢痕、瘢痕癌形成機制的研究，對今后如何更有效的預防、治療瘢痕可能開辟了一個新的方向。

1 Survivin在病理性瘢痕、瘢痕癌中與其他基因、蛋白的關系

1.1 Survivin與PTEN PTEN基因是一個具有磷酸酶活性的抑癌基因。有研究認為，PTEN基因通過調節P13K/AKt信號途徑參與調控細胞的代謝活動及轉化等，并通過使PIP3去磷酸化阻止細胞生長及促進細胞凋亡。同時它還能上調P27蛋白的表達和抑制MAPK信號轉導通路來抑制細胞的分化[1]。翟慧娟等[2]發現PTENmRNA與SurvivinmRNA的表達呈負相關，PTENmRNA與Caspase-3mRNA的表達呈正相關，認為在皮膚瘢痕組織中PTENmRNA、Caspase-3mRNA、SurvivinmRNA基因的異常表達、凋亡與增殖的失衡可能是皮膚瘢痕形成的重要原因。

1.2 Survivin與Cx43 縫隙連接（Gap junciton）是普遍存在于的生物界的細胞間信息交換的方式。連接蛋白43（Connexin43，Cx43）是真皮成纖維細胞表達最豐富的一種連接蛋白，有人認為其與機體許多病理生理過程有密切的聯系[3]。張娟娟等[4]認為在病理性瘢痕組織成纖維細胞中Cx43的表達的下調，促進縫隙連接的減少、細胞間信息交流障礙、接觸抑制減弱及細胞繼續旺盛增殖、大量細胞外基質分泌，導致膠原過度合成與沉積。王娟等[5]認為Cx43、Survivin在皮膚瘢痕和瘢痕癌組織中的異常表達，可能在促進皮膚瘢痕癌變的發生和發展中有共同作用。

1.3 Survivin基因與Bcl-2基因 Bcl-2能直接抑制細胞凋亡，是參與細胞增殖與凋亡的重要調節基因。已有研究提示：Bcl-2可對成纖維細胞的凋亡產生抑制作用，并促進成纖維細胞的增殖。Bcl-2基因及Survivin基因都是凋亡抑制基因。Survivin基因通過調節Caspase-3和Caspase-7行使抗凋亡功能，而Bcl-2基因通過干擾細胞色素C抑制Caspase的活化途徑，這一過程位于Caspase級聯反應的上游，最終實現抑制細胞凋亡作用[6]。González-González R等[7]發現細胞質中Survivin和Bcl-2免疫表達水平與bax的免疫表達的上調，提示侵襲性成釉細胞瘤的行為。我們可猜測其與Survivin在細胞惡化中呈協同作用。蔡琦[8]等檢測Survivin和Bcl-2在45例瘢痕疙瘩皮損中的表達，認為Bcl-2的上調與Survivin的表達可能在瘢痕疙瘩的形成中起協同作用。

1.4 Survivin基因與Fas Fas是表達于胸腺細胞、激活的淋巴細胞、病毒感染細胞、部分腫瘤細胞等的表面誘導凋亡的一種重要膜蛋白分子，其受體與其配體（Fasligand，FasL）結合后通過蛋白死亡區的相互作用激活一系列信號蛋白及蛋白酶，引起多種底物降解，從而導致細胞凋亡。效應細胞蛋白酶（Caspase）是誘發凋亡最關鍵的信號分子，而Caspase是Fas介導的細胞凋亡中的基本的死亡因子[9]。有學者認為Survivin與Fas/FasL表達無明顯相關性，可能是兩條凋亡路徑中參與因子很多，兩條凋亡路徑中是否存在交叉點、參與因子間是否存在相互作用還需深入研究以獲得更多的科學依據和理論支持。也不能排除是Survivin的作用位點不在Fas表達的水平上的可能[10]。張文淵等研究證實，Survivin基因能提高DNA相關轉錄因子SP1的生物活性，而SP1是Fas的有效催化劑，該基因可以上調SP1的氨基酸殘基磷酸化，通過調控Fas路徑從而形成免疫逃避，同時通過促使腫瘤細胞產生Fas而進行免疫攻擊[12、13]。

2 Survivin基因的抗凋亡機制

Survivin的抗凋亡機制IAP家族中的Survivin蛋白表達于細胞周期的G2/M期，通過抑制細胞的程序化死亡，導致細胞的異常增殖和惡性轉化，是具有很強凋亡抑制作用的蛋白之一。其抗凋亡機制可能如下：①通過其螺旋結構與有絲分裂微管結合，再通過Caspase-9的抑制導致Caspase系統的抑制，進而抑制Caspase引起的細胞凋亡；②通過與Caspase-3和Caspase-7結合抑制Caspase的活性；③通過與細胞周期調節因子CDK4結合，形成Survivin/CDK4復合物，該復合物的形成導致p21的釋放，從而使CDK4與Procaspase相互作用而抑制細胞凋亡[14～16]。于冬梅等通過構建靶向Survivin的siRNA表達質粒，利用體外培養瘢痕疙瘩成纖維細胞，發現通過Survivin基因表達的下調激活Caspase-3基因活性，可顯著抑制成纖維細胞的增殖并誘導其凋亡。

3 問題與展望

創傷愈合中的細胞凋亡現象已成為近年來人們關注的熱點之一，鑒于Survivin重要的生物學特性，Survivin有望成為病理性瘢痕在基因治療方面一個理想的治療靶點。抑制Survivin基因的表達，增加瘢痕組織的凋亡和抑制細胞的增生，如應用RNAi技術針對Survivin靶位或多位點共同抑制Survivin的表達有望為今后瘢痕的基因治療開辟新的領域，但如何做到高效便捷的抑制Survivin的表達還有待進一步的研究。

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編輯/安樺